[发明专利]一种加巴喷丁的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的合成方法。

背景技术

加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸；1-(甲氨基)环己烷乙酸。

其结构式为加巴喷丁由关国Warner-Lamber公司开发，并于1993年首次在英国上市。加巴喷丁为透过血脑屏障而设计.是成人难治性癫病部分性发作的合并治疗用药临床上用于常规抗癫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痈患者以及局限性发作并继而全身化的癫痈患者的附加治疗。

“加巴喷丁的合成，奚才明等，中国医药工业”报道了一种加巴喷丁的合成方法。该方法包括环己酮与乙肪经Knoevenagel反应、Michael加成反应、Pd-C催化氢化还原和水解反应制得2-羟基-2-氮杂螺阵[4,5]癸烷-3酮，再经RaneyNi催化氢化还原和水解、成盐制得抗癫加药加巴喷丁总收率14％，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种加巴喷丁的纯化方法，包括以下步骤：

(1)将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐(化合物A)，反应式如下，

(2)向所述2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐以H₂SO₄为催化剂、在高温液态水中进行水解反应，得到1,1-环已基二乙二酸(化合物B)，反应式如下，

(3)向所述1,1-环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应，得到1,1-环己基二乙酸酐(化合物C)，反应式如下，

(4)将所述1,1-环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺(化合物D)，反应式如下，

(5)所述1,1-环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，

作为本发明的加成环化反应步骤，不对环乙酮和氰乙酸乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得氰乙酸乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.2，优选为1:1.1。加成成环反应的温度可以为-10～-5℃。于此反应温度基础下反应时间以9～15h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。

液氨的无水异丙醇溶液，可以采用市售的，也可以自配制。液氨的质量浓度为4～16wt％，应当理解的是，此处，液氨的质量浓度指的是液氨占全部溶液总质量的百分率。液氨的无水异丙醇溶液加入量佳佳地为2～5，以环乙酮和氰乙酸乙酯两者的总质量为1计算。

作为本发明的水解反应，所用的高温液态水指温度为160～374℃的高压力下的液态水。高温液态水具有较高的电离常数，可以电离出一定浓度的H+和OH-，自身己接近弱酸或弱碱，具有酸催化以及碱催化的功能。高温液态水的用量较好地为2～10，以化合物A的质量为1计。

前述水解反应为平衡反应，基于该反应的收率之考虑，反应温度较好地为205～235℃，于此反应温度的基础下反应的时间优选为1～3h。时间超过3h，收率几乎不会增大。

H₂SO₄的添加形式可以为任何的，既可以为稀硫酸，也可以采用98wt％以上的浓硫酸。H₂SO₄的使用量以5～20％为佳，这里，所说的百分比时相对于H₂SO₄和高温液态水的总质量为100％而言。

作为本发明的脱水反应，指1,1-环已基二乙二酸的二羧基之间脱去一分子的水生成羧酸酐。较佳地，脱水反应的温度为60～80℃。相应地，反应的时间为0.5～2h。五氧化二磷的用量较好地为2～12％，以化合物B的物质量为100％计。二氯乙烷作为溶剂，其用量没有严苛的要求，例如为2～6，以化合物B的物质量为1计算。