[发明专利]灯盏乙素苷元胺基类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型的灯盏乙素苷元胺基类衍生物，以及它的制备方法和在防治由于血栓而导致的一系列疾病的应用，例如心肌梗死、老年痴呆症、脑梗塞等由缺血性损伤引起的其他各种疾病等。

背景技术

灯盏乙素是菊科短亭飞蓬类植物灯盏花中的一个黄酮类化合物，灯盏花又名灯盏细辛，别称灯盏菊、土细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等的混合物，主要为灯盏乙素(含量占有95％以上)(陈一岳,王胜涛,曾文珊,朱颖虹,傅咏梅,江涛.灯盏花素对大鼠主动脉肌环的松弛作用.中药新药与临床药理.1994,5(2),15-19)。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就开始应用于临床，通过近30年的临床应用和广深入的药理研究，其独特的疗效和安全低毒的特点已得到社会认可，现代药物研究证明，灯盏花素具有增加血流量，改善微循环、扩张血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为临床常用药品，在治疗心脑血管疾病、风湿性关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。

现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，一方面是溶解性差，文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mg·mL^-1(张海燕,平其能,郭健新,操锋.灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学.药学学报,2005,40(6),563-567)，其次灯盏花素脂溶性也很差在pH4.2的PBS溶液中，logP为-2.56(操锋,郭健新,平其能,邵云,梁静.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究.药学学报,2006,41(7),595-602)。另外研究还发现，灯盏花素生物利用度比较低的原因除了溶解性差，很难吸收以外，还有一个重要的原因是其主要成分灯盏乙素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现不论口服还是静脉给药，灯盏乙素在动物体内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)％(葛庆华,周臻,支晓瑾,马丽丽,陈秀华.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.中国医药工业杂志,2003,34(12),618-621)，而家犬静注消除半衰期短，为(52±29)min(蒋学华,李素华,兰轲,杨俊毅,周静.灯盏花素在家犬体内的药代动力学.药学学报.2003,38(5),371-373)。冯芳等人研究了人体口服60mg小剂量灯盏乙素滴丸后的药动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为(2.27±0.58)min(冯芳,沈于兰.人血浆中痕量灯盏乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及药动学研究.中国药学杂志.2006,41(6),457)，姚新生等人发现灯盏乙素在小鼠体内大量代谢成为灯盏乙素苷元6甲基化产物，灯盏乙素苷元6葡萄糖醛酸基化产物(HongJunXIA,FengQIU,ShanZHU,TieYingZHANG,GeXiaQU,andXinShengYAO,IsolationandIdentificationofTenMetabolitesofBreviscapineinRatUrine,Biol.Pharm.Bull.2007,30(7),1308—1316.)，其代谢途径如图3所示。

因此通过化学方法在灯盏乙素苷元6位引入含有氮原子的胺基侧链，一方面可以提高其水溶性，从而有利于吸收，另一方面由于灯盏乙素苷元6位羟基被含氮侧链占据，在体内可以阻止代谢成6位甲基化或6位葡萄糖醛酸化产物，从而可以提高这些胺基类衍生物在体内的代谢稳定性，提高其生物利用度。在心脑血管疾病药物研究方面，将具有非常重大的意义。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术灯盏花素生物利用度低，代谢快，稳定性差的不足，以灯盏乙素为原料经过苷水解、氯甲醚选择性保护苷元4'位和7位羟基、苷元6位选择性醚化、甲醚脱保护从而合成系列具有药用价值且溶解性好、生物利用度高、不良反应低、用药安全的灯盏乙素苷元胺基类衍生物，本发明另一个目的是提供灯盏乙素苷元胺基类衍生物的制备方法和其在制备防治血栓疾病药物中的应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的灯盏乙素苷元胺基类衍生物的通式如下：

其中R₁和R₂相同或不同，各自独立的代表C1～C10的烷基；