[发明专利]一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及滴眼液制备领域，确切地说是一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法。

背景技术

瑞巴派特(Rebamipide)：是无臭且具有苦味的白色晶体粉末，极微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，CAS登记号：90098-04-7。瑞巴派特能够提高胃动力，对胃溃疡、急性胃炎或慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤具有显著效果。也具有增加眼内杯状细胞密度的作用、增加眼睛内黏液的作用和增加泪腺流体的作用。

干眼症为一种常见慢性眼疾，由于缺少自然眼泪和眼黏膜液，可导致角膜和结膜上皮损伤。如果不进行治疗，干眼症则有引起角膜溃疡或丧失视力的风险。

瑞巴派特为一种黏膜保护剂，1999年作为口服抗胃溃疡药首次在日本上市，随后又获准用于治疗胃炎引起的胃黏膜损伤。它可促进环氧合酶-2(COX2)的产生而诱导前列腺素的生成，也为活性氧自由基清除剂。

瑞巴派特(Rebamipide)(2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹啉-4-基]丙酸)具有增加眼角膜和结膜中杯状细胞密度的作用，其增加粘蛋白的产量，粘蛋白是一种粘液成分并且是粘液和泪液分泌物，并因此能够保护角膜和结膜或使其稳定。在日本进行的临床试验阳性结果表明，该产品能改善干眼症所致角膜-结膜损伤和自觉症状(包括眼部疼痛、眼中有沙子感觉和视力模糊)。瑞巴派特可能比现在人工泪液的治疗效果更好。干眼症和其他一些眼部疾患随着年龄的增长而逐渐出现，每年全球大约有2200万患者因此而寻求专业人员的帮助。

瑞巴派特极微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，可溶解于碱性水溶液。但高pH值的滴眼剂并不适用于患角膜结膜(keratoconjunctiva)损伤如干眼症的患者。此外，即使在含瑞巴派特的碱性溶液情况下，瑞巴派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认为开发瑞巴派特含水眼用产品是困难的。

瑞巴派特在对眼睛和粘膜组织剌激性小和机能障碍缺点少的生理中性PH值范围内不具有足够和长期稳定的可溶性，并因此不可能制备水溶液形式的瑞巴派特制剂，因为瑞巴派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性剂例如离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或增溶剂例如环糊精衍生物来制备瑞巴派特水溶液。但是在给药该制剂时，这类表面活性剂和这类增溶剂可能具有溶解于该溶液中的粘膜内生物成分并且可能妨碍瑞巴派特的活性，这是一种使粘膜稳定化并保护粘膜的作用。

目前，通常都是将瑞巴派特超细粉碎后加入混悬剂、助悬剂等高分子聚合物的溶液中制备得到瑞巴派特水悬浮液，在保存过程中，瑞巴派特细粒会聚集成颗粒或晶粒增大，沉淀的悬浮颗粒不容易再分散为细粒，滴入眼睛中会有沙粒感，有刺激，患者感觉不舒适。

发明内容

针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法，制得的瑞巴派特水悬浮液，高温灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。

为了解决以上的技术问题，本发明的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，包括如下步骤：

(1)、将助悬剂和反絮凝剂溶于部分注射用水中，再加入瑞巴派特，进行粉碎和分散，得到瑞巴派特浓水悬浮液初液；

(2)、将步骤(1)所得的瑞巴派特浓水悬浮液初液进行高压均质后，再进行灭菌，得到瑞巴派特浓水悬浮液；

(3)、将渗透压调节剂和pH调节剂溶于部分注射用水中，除菌过滤，得到调节剂水溶液；

(4)、将步骤(3)所得的调节剂水溶液和剩余的注射用水加入步骤(2)所得的瑞巴派特浓水悬浮液中，定容、搅拌均匀，得到瑞巴派特水悬浮液，并无菌分装到供临床使用的容器中；

所述瑞巴派特水悬浮液是按如下比例配成：在100ml水悬浮液中，瑞巴派特2.0g，助悬剂0.1～1.0g，渗透压调节剂0.1-1.0g，反絮凝剂0.01～0.5g，pH调节剂0.01-0.5g，其余为注射用水。

优选地，所述助悬剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、卡波菲、泊洛沙姆、泰洛沙姆或泰洛沙泊的一种或二种以上。

优选地，所述渗透压调节剂是氯化钠或氯化钾的一种或两种。

优选地，所述瑞巴派特水悬浮液的渗透压控制在260-320mOsm/kg。

优选地，所述反絮凝剂是糖酐酯、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸盐、磷酸盐或甘氨酸盐中的一种或二种以上。

优选地，所述pH调节剂是氢氧化钠、盐酸、硼酸、磷酸或硫酸中的一种或二种以上。

优选地，所述瑞巴派特水悬浮液的pH控制在5.0-7.0。