[发明专利]苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及苯磺酸左旋氨氯地平晶型技术领域，具体是指一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用。

背景技术

大部分的药物分子一般都会设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物分子由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物分子通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性。这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个重要的研究开发内容。另一方面，晶型药物分子由于其明确的分子结构信息，清晰的原子空间位置，因而在药物设计研发、药物机理研究，以及相关药物质量标准制定中扮演着越来越重要的角色。

苯磺酸左旋氨氯地平片是治疗高血压的第四代CCB类药物(钙离子拮抗剂降压药)，其化学名称为(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式：

苯磺酸氨氯地平由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是目前治疗高血压常用药物，广泛地应用于临床。该药物分子一般设计成固体剂型口服给药，因此，其晶型的研究及开发对于该类药物具有十分重要的价值。

药物分子的晶型研究的最重要、最直接、最可靠的方法就是X-射线单晶衍射。在已报到的苯磺酸氨氯地平的晶型研究成果中，2010年丹麦研究人员在国际晶体学权威期刊上报道了苯磺酸氨氯地平的三种晶体结构(CrystalGrowth&Design,2010,105279-5290)。然而，苯磺酸左旋氨氯地平的晶型未见报道，国内对于苯磺酸左旋氨氯地平，相关专利主要涉及剂型或生产工艺，如中国专利申请CN101559043A、CN101721384A、CN102028662A、CN101766582A等。虽然中国专利申请CN102276516A、CN103193700A涉及了一种苯磺酸左旋氨氯地平的晶体，但是该晶体只是普通的X-射线粉末衍射数据，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，最重要的是，作为水合物的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，没有明确的结晶水分子个数。

药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度、临床疗效等。通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。自苯磺酸左旋氨氯地平在国内上市以来，作为固体制剂，其详细的晶体学参数，包括结晶水分子的个数一直模糊。

因此需要提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，能改善现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。

发明内容

为了克服上述现有技术中的缺点，本发明的一个目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其改善了现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其制备简单，成本较低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用。