[发明专利]一种特定粒径的盐酸芬戈莫德及其固体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种特定粒径的盐酸芬戈莫德，其固体组合物，以及制备方法。

背景技术

芬戈莫德(Fingolimod)，化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇，结构如下式：

芬戈莫德能够促使淋巴细胞回迁至淋巴结(远离中枢神经系统)，调节神经细胞的S1P受体；是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂。芬戈莫德胶囊制剂由诺华公司于2010年在美国上市。

芬戈莫德的口服剂量规格为0.5mg，在制剂中含量极低，容易导致制剂含量不均匀的问题。一般而言，可以通过控制原料药的粒径改善含量均匀度的问题；然而，对于芬戈莫德的固体制剂而言，预测合适的粒径的原料药，以便控制制剂含量均匀度而同时又不影响溶出均一性是极其困难的。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了一种具有特定粒径的盐酸芬戈莫德及其制备方法，该粒径的盐酸芬戈莫德能够使制得的固体制剂含量均匀，溶出速率快。

本发明另一方面提供了一种包含有特定粒径的盐酸芬戈莫德的固体组合物及其制备方法，固体组合物含量均匀，溶出速率快，质量稳定；其制备方法简单易行，成本较低，适合工业化生产。

术语定义

术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％，例如“例如应不大于62应的粒则表示“不大于62应的的颗粒占90％”。D10指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径。D50是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明人对改善盐酸芬戈莫德在制剂中的含量均匀度及溶出速率进行了深入研究，在研究中发现，使用粒径D90不大于62μm的盐酸芬戈莫德时，尤其是使用粒径D90不大于62μm且不小于15μm，粒径D50不大于14μm且不小于6μm的盐酸芬戈莫德时，所制备得到的固体组合物的含量均匀且溶出速率快，此特定粒径范围的盐酸芬戈莫德有利于增加药物的溶出及在体内的吸收，有利于制备固体制剂。

因此，本发明提供一种粒径D90不大于62μm且不小于15μm，粒径D50不大于14μm且不小于6μm的盐酸芬戈莫德。

本发明还提供了一种制备所述盐酸芬戈莫德的方法，该方法包括：将盐酸芬戈莫德在乙醇中溶解，在第一个温度减压蒸馏至有固体析出；在第二个温度加入乙酸乙酯，降温；在第三个温度保温搅拌析晶；然后除去溶剂，所得固体干燥后即得。

所述第一个温度为50℃-70℃。在一些实施方式中，所述第一个温度为55℃-65℃。

所述第二个温度为50℃-70℃。在一些实施方式中，所述第二个温度为55℃-65℃。

所述第三个温度为-10℃-10℃。在一些实施方式中，所述第三个温度为-5℃-5℃。在一些实施方式中，所述第三个温度为0℃-5℃。

盐酸芬戈莫德与乙醇的质量比为1:3-1:10。

盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:5-1:40。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:8-1:35。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:10-1:35。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:8-1:30。在一些实施方式中，盐酸芬戈莫德与乙酸乙酯的质量比为1:10-1:30。

所述析晶的时间为1小时-10小时。在一些实施方式中，所述保温析晶的时间为3小时-7小时。

所述除去溶剂可采用过滤，离心等常规固液分离方法。

所述干燥可采用真空干燥，鼓风干燥等能够除去溶剂的方法。干燥的温度可控制在10℃-30℃。