[发明专利]一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及负载型氧化剂，具体的说是一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用。

背景技术

含有分子内二硫键的多肽类药物已经用于各种疾病的治疗，例如：治疗癌症的生长抑素、治疗Paget’s症的降钙素、子宫收缩药催产素、抗血小板药物依替巴肽、糖尿病治疗药物普兰林肽等多肽类药物。目前，大量含分子内二硫键的多肽被研发出来，促进了多肽类药物的发展（Nature Chem., 2014, 6, 1009–1016; Eur. J. Med. Chem., 2014, 77, 248–257; Future Med. Chem., 2009, 1, 361–377.）。多肽类药物分子内二硫键的生成是精细有机化工及药物化学中的一个重要反应。

在含分子内二硫键的多肽类药物的合成过程中，多肽分子内二硫键的合成是其关键步骤，目前一般采用氧化方法在溶液中均相氧化合成。

目前，用于多肽类药物分子内二硫键合成的氧化剂包括：碘、三氟乙酸铊(Ⅲ)、氧气、DMSO、氧化型谷胱甘肽和Ellman’s试剂等。但是，这些氧化剂在用于合成多肽分子内二硫键时，有的会与多肽链中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸等残基发生副反应，有的会使多肽生成二聚体或多聚体的副产物，造成产率降低，并且这些氧化剂都不能再生进行循环使用，有的氧化剂甚至会产生毒性较大的副产物 (Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530; RSC Adv. 2014, 4, 13854–13881; Synthesis, 2008, 16, 2491–2509.) 。

除上述的常用氧化剂外，四价铂配合物氧化剂在合成药物分子内二硫键时得到的广泛的应用，且氧化效果均优于目前所用的其它氧化剂（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6809–6815; J. Org. Chem. 1999, 64, 4590–4595; Bioorg.Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237–2240.）。但是，铂配合物由于价格昂贵、不易制备等原因而限制了其应用，因此，如果能制备一种可回收使用的铂配合物氧化剂，则能大大降低使用该类氧化剂来合成药物分子内二硫键时的成本支出。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及应用，解决现有铂配合物氧化剂用于合成多肽分子内二硫键时无法回收再利用的问题。

本发明的目的之二是提供一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法。

本发明的目的之一是这样实现的：

一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其为负载四价铂配合物的二氧化硅微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：

（Ⅰ）

式（Ⅰ）所示结构中：n=3，M为Pt⁴⁺，Y为-1价卤离子，二氧化硅微球粒径为100nm~2000nm。

本发明所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，所述Y为Cl^-或Br^-。

本发明所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，所述二氧化硅微球粒径为500nm。

本发明还提供了所述负载型铂配合物氧化剂在制备含分子内二硫键的多肽中的应用。

所述应用具体可通过如下技术方案实现：

将负载四价铂配合物的二氧化硅微球与还原型多肽溶液在室温条件下震荡反应0.5-6 h，反应结束后，离心分离，分别回收沉淀物和含有反应产物的上清液；利用高效液相色谱分离上清液中的反应产物；沉淀物再生处理后重新生成负载四价铂配合物的二氧化硅微球，循环利用。

所述负载四价铂配合物的二氧化硅微球与所述还原型多肽用量比以四价铂与还原型多肽摩尔比为1~1.5∶1为宜。

所述还原型多肽溶液是以还原型多肽为溶质、以醋酸-醋酸钠缓冲溶液或醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的混合液为溶剂制成；所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的混合液中醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的体积比为1∶1。