[发明专利]一种二苯基取代吡嗪类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种二苯基吡嗪类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

在药物化学领域中，吡嗪类化合物是化学领域重要的含N-杂环类结构，其广泛存在于天然产物和药物制剂之中。例如如下含有吡嗪类结构的药物均有广泛的应用：保钾利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶均可用于治疗高血压和心脏衰竭；吡嗪酰胺和莫兰酰胺可用作抗菌剂以治疗肺结核等。

正是由于吡嗪类化合物的如此重要的作用，研发吡嗪类化合物的新型合成方法必将对化工、医药等领域产生深远的影响。

在过去的几十年间，现有技术中已经报道了一些吡嗪类化合物的合成工艺，例如：

Francisco Palacios等(“Synthesis of Pyrazine-phosphonates and-Phosphine Oxides from 2H-Azirines or Oximes”,Organic Letters,2002,4,2405-2408)报道了一种由肟来制备吡嗪类化合物的反应方法，其反应式如下：

Hana Matsushita等(“N-H Insertion Reactions of Boc-Amino Acid Amides:Solution-and Solid-Phase Synthesis of Pyrazinones and Pyrazines”,Organic Letters,2004,6,4627-4629)报道了一种采用铑催化剂、由α-重氮-β-酮酯类化合物为原料制备吡嗪的合成方法，其反应式如下：

如上所属，尽管现有技术中公开了多种吡嗪类化合物的合成方法，但这些方法存在工艺苛刻、区域选择性不好等缺点。

因此，针对这些需要改进的问题，本发明人在调阅大量文献的基础上，提出了一种二苯基取代吡嗪类化合物的合成方法，其采用了包含多种试剂成分的特定组合的复合催化体系，并且这些试剂间存在着相互配合、协同增效的作用，从而最终达到了高收率的目标，具有广泛的工业应用潜力。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

需要特别指出的是：在本发明人的另一篇同日提交的申请文件中，发现当最终产物的两个相邻取代基均为苯基时，相对于不同时未苯基的情况，产率有大幅度的降低，为此，发明人通过研究发现，此时可能是因为位阻效应以及电子云密度的增大，从而增大了反应的难度，针对该情况继续经过研究，进而发现通过合适有机配体的选择，可显著提高二苯基取代时的产率，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示二苯基取代吡嗪类化合物的合成方法，所述方法包括：向有机溶剂中，在催化剂、有机配体、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，

其中，R₁-R₃各自独立地为H或C₁-C₆烷基。

在本发明中，除非另有指定，否则所有涉及有机基团的Me代表甲基、Et代表乙基、t-Bu代表叔丁基。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)₂)的混合物，其中，有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)₂)的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。

其中，所述有机铜化合物为三氟乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、[(CH₃CN)₄Cu]PF₆(六氟磷酸四乙腈铜)或双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh₃)₂NO₃)中的任意一种，最优选为[(CH₃CN)₄Cu]PF₆。

在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L4中的任意一种，