[发明专利]一种促红细胞生成素模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用

权利要求书

1.一种促红细胞生成素模拟肽，其特征在于，所述模拟肽的单体肽的氨基酸序列如SEQID NO:1所示：

GX₁LYACHMGPITX₂VCQPLRX₃K；

其中，X₁为烯丙基甘氨酸(D-Allyiglycin)，X₂为3-(1-萘基)-L-丙氨酸(Nal)，X₃为肌氨酸(Sar)，6位和15位的半胱氨酸(C)形成分子内二硫键，N末端乙酰化。

2.一种促红细胞生成素模拟肽的二聚体，其特征在于，所述二聚体是由权利要求1所述促红细胞生成素模拟肽的烯丙基甘氨酸通过侧链游离烯基聚合形成的，所述二聚体的通式如下式I所示；

其中，X₁为烯丙基甘氨酸(D-Allyiglycin)，X₂为3-(1-萘基)-L-丙氨酸(Nal)，X₃为肌氨酸(Sar)。

3.一种促红细胞生成素模拟肽的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为如权利要求1所述的模拟肽或权利要求2所述的二聚体与酸性化合物或碱性化合物反应生成的盐。

4.如权利要求3所述的可药用盐，其特征在于，所述酸性化合物选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸或乙酸。

5.如权利要求3所述的可药用盐，其特征在于，所述碱性化合物选自氨，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐。

6.如权利要求5所述的可药用盐，其特征在于，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾。

7.如权利要求5所述的可药用盐，其特征在于，所述促红细胞生成素模拟肽的可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。

8.如权利要求7所述的可药用盐，其特征在于，所述促红细胞生成素模拟肽的可药用盐为三氟乙酸盐。

9.如权利要求2所述的二聚体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

1)根据SEQ ID NO:1选择氨基酸，通过Fmoc固相多肽合成法合成序列如SEQ ID NO:1所示的模拟肽，并形成分子内二硫键；

2)将所述模拟肽的烯丙基甘氨酸侧链上游离的烯基进行分子间聚合，得到二聚体。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，通过氧化方法使所述模拟肽形成分子内二硫键。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述氧化方法为20％DMSO氧化法或碘氧化法。

12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

将所述二聚体纯化、脱盐以及冷冻干燥得到二聚体的冻干粉。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述纯化是通过在HPLC C18半制备柱中，以乙腈为流动相实现的。