[发明专利]一种坎地沙坦酯的制备方法

权利要求书

1.一种坎地沙坦酯的制备方法，操作步骤为：

I.将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷；加毕，保持反应体系温度21～25℃，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/L HCl调pH至2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，常压50℃干燥10～14小时，得到三苯基坎地沙坦；

其中，坎地沙坦、三苯基氯甲烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.9～2.1，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:9.5～10.5:4.5～5.5；

II.将步骤I得到的三苯基坎地沙坦溶于DMF，加入碘化钠和无水碳酸钾，再加入氯乙基环己基碳酸酯，反应体系升温至58～62℃，开始反应，反应3～5小时；反应完全后，反应体系降温至20～30℃，加入水，用乙酸乙酯萃取；分离出的有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于40℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物，加入乙醇，升温至40～45℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃常压干燥12～24小时，得到三苯基坎地沙坦酯；

其中，三苯基坎地沙坦、氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1:1.3～1.4:0.4～0.6:1.3～1.4，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4～6:5～7:12～15；

III.将步骤II得到的三苯基坎地沙坦酯溶于二氯甲烷，反应体系降温至-15℃～-10℃，加入甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液，所述甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液预先冷却至-10℃～-15℃，保持体系温度，反应2.5～3.5小时，至反应完成；-10℃下加入重量百分比浓度6％的氨水，调pH＝5～6，再加水，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于20℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物；粘状物加无水乙醚溶解，10～15℃搅拌10～30分钟，至有大量固体物质析出，停止搅拌，降温至0℃～5℃，静置2.5～3.5小时，抽滤，滤饼50℃下常压干燥12～24小时，得到坎地沙坦酯粗品；

其中三苯基坎地沙坦酯、二氯甲烷、甲醇和无水乙醚的重量比为1:3.7～4.1:4.5～5.5:2.8～3.2；三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4～5；

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品用丙酮加热至30～40℃溶解，搅拌30～40分钟，过滤，滤液回收丙酮至半量，浓缩物在15℃～25℃下慢慢滴加水至下层出现颗粒状固体，抽滤，滤饼加入乙醇，升温至40～50℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼常压50℃下干燥12～36小时，得到精制的坎地沙坦酯；

其中，坎地沙坦酯粗品、丙酮和乙醇的重量比为1:4.5～5.5:4.5～5.5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:10:5。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，滴加三乙胺的温度为15℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，反应温度为23℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4.8～5:5.5～6:14～15。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦与氯乙基环己基碳酸酯反应时的温度为60℃，反应完全后，反应体系降温至25℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4.3～4.7。

8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，甲醇与7％HCl甲醇溶液预先冷却至-12℃～-14℃，再加入反应体系。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与7％HCl甲醇反应的反应温度为-12℃～-14℃。