[发明专利]小构树碱类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及小构树碱类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

糖苷酶作为催化剂参与了生物体内许多重要的生命过程，包括肠消化、糖轭合物的溶酶体代谢、糖蛋白和糖脂的合成与分解等[Helenius,A.；Aebi,M.Science,2001,291,2364.]，其中对糖蛋白和糖脂的加工又涉及到免疫反应、肿瘤的转移、病毒和细菌的感染以及神经细胞的分化等。因此糖苷酶不仅是生命体正常运转所必需的酶，而且与许多疾病密切相关。亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有重要的药理活性[(a)Winchester,B；Fleet,G.W.J.Glycobiology 1992,2,199.(b)Stütz,A.E.Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond；Wiley-VCH:Weinheim,1999.(c)Asano,N.；Nash,R.J.；Molyneux,R.J.；Fleet,G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry 2000,11,1645.(d)Watson,A.A.；Fleet,G.W.J.；Asana,N.；Molyneux,R.J.；Nash,R.J.Phytochemistry 2001,56,265.(e)Whitby,K；Pierson,T.C.；Geiss,B.；Lane,K.；Engle,M.；Zhou,Y.；Doms,R.W.；Diamond,M.S.J.Virol.2005,79,8698.(f)Compain,P.et al.Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications；Willey,2007]。目前已经有两种亚氨基糖药物上市：1996年被FDA批准用于治疗II型糖尿病的Glyset(米格列醇)和2003首次被用于口服治疗高雪氏病的Zavesca(米格鲁特)。

天然存在的亚氨基糖根据其骨架类型可分为五大类：单环的多羟基哌啶类、多羟基吡咯烷类、双环的多羟基吲哚里西啶类、多羟基吡咯里西啶类和多羟基去甲基脱品烷类生物碱。小构树碱是日本的Kusano小组从阔叶林木小构树的枝条中分离出来的一类结构独特的多羟基吡咯烷类生物碱[(a)M.Shibano,S.Kitagawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,505-508；(b)M.Shibano,S.Kitagawa,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,700-705；(c)M.Shibano,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1048-1050；(d)M.Shibano,S.Nakamura,M.Kubori,K.Minoura,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1416-1420；(e)M.Shibano,S.Nakamura,N.Motoya,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,472-476；(f)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,907-908；(g)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Heterocycles 2002,57,1539-1553.]，具有良好的糖苷酶抑制活性，有潜在的药用价值。因此，对小构树碱类化合物的深入研究具有相当高的医药学价值。

发明内容

本发明的目的在于提供小构树碱类化合物及其制备方法和应用，本发明的提供的小构树碱类化合物具有较高的糖苷酶抑制活性，能够作为糖苷酶的抑制剂用于制备预防和治疗多种相关疾病的药物。

为此，本发明提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式(1)所示：

式(1)

其中，n为0-20的整数；R为氢、C1-C4的烷基、卤素或羟基；式(1)所示的化合物的立体构型为2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2S、3R、4R、5R，2R、3R、4S、5S，2S、3S、4R、5R或者2R、3S、4S、5S。

本发明还提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式(2)所示：

式(2)