[发明专利]用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法

权利要求书

1.用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法，其特征在于，具体包括下述过程：

(1)获得O-G矩阵以及基因调控网络；

(2)选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵；

(3)运用k-medoids算法对O-G矩阵进行聚类分析；聚类时距离的选择用基于网络的距离；

(4)得出最终关于疾病亚型的分类；

所述过程(1)具体包括下述步骤：

步骤A：根据基因调控网络的特性，构建随机的有向图来代表基因调控网络G(V，E)；其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；每条有向边e_ji∈E代表着“转录因子j调控基因i的转录”这种调控关系；

步骤B：根据产生的基因调控网络G(V，E)，对每个基因i建立激活函数f_i(·)，具体建立方式为：

对于任意的基因i∈V，i＝1，2，K，n，我们从G(V，E)中找出所有与i相邻且以i为有向边终点的点，构成影响因子集合{q₁，q₂，K，q_sn}；其中，q₁表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，q₂表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，q_sn表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，n表示基因调控网络中基因的数量；

确定解离常数k_ij，且k_ij从定义在[0.01，1]区间上的均匀分布中选取；

确定希尔系数n_ij，且n_ij服从[1，10]区间中的高斯分布函数

确定相对活性α_i，且α_i从定义在[0，1]区间上的均匀分布上采样；

步骤C：确定无噪声动态基因调控模型，即确定公式(2.1)的各个参数；

FimRNA(x,y)=dxidt=mi·fi(y)-λiRNA·xiFiProt(x,y)=dyidt=ri·xi-λiProt·yi---(2.1)]]>

式(2.1)中，x_i表示基因i的浓度；y_i表示蛋白质i的浓度；F_i^mRNA表示mRNA_i的浓度变化率；F_i^Prot表示蛋白质i的浓度变化率；m_i表示基因i的最大转录速率；r_i表示mRNA_i的翻译速率；表示mRNA_i的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；f_i(·)表示基因i的激活函数；

确定公式(2.1)中各个参数的具体方式为：mRNA的半衰期T_i^RNA以及蛋白质的半衰期T_i^Prot从定义在[5，50]区间上的高斯分布上采样；

根据公式(2.9)，获得mRNA以及蛋白质的降解速率，最大转录速率m_i以及翻译速率r_i服从[0.01，0.011]区间上的均匀分布；

λiRNA=ln2TiRNAλiRrot=ln2TiRrot---(2.9)]]>

式(2.9)中，表示mRNA_i的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；mRNA的半衰期T_i^RNA以及蛋白质的半衰期T_i^Prot；

步骤D：在获得了基因调控网络以及无噪声动态基因调控模型之后，选定mRNA浓度x(x₁，x₂，K，x_n)以及蛋白质浓度y(y₁，y₂，K，y_n)的初始值，然后求解公式(2.1)，得到最终的基因表达数据；

所述过程(2)具体是指：根据过程(1)所获得的基因网络的拓扑关系G(V，E)，定义三种基于网络的距离，用于比较x₁(x₁₁，x₁₂，K，x_1n)与x₂(x₂₁，x₂₂，K，x_2n)的差别；其中x₁(x₁₁，x₁₂，K，x_1n)、x₂(x₂₁，x₂₂，K，x_2n)分别表示两个被试者P₁和P₂的mRNA浓度；

令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；它关联的x_i表示该基因转录的mRNA_i浓度；令每条有向边e_ji∈E代表着“转录因子j调控基因i的转录”这种调控关系；记T_i表示与节点i相连的边数，I_i表示节点i的入度，O_i表示节点i的出度；

其中，基于网络的Jaccard距离定义为：

EJ=2Σi=1nTi|x1i-x2i|Σi=1nTi(x1i+x2i)+Σi=1nTi|x1i-x2i|]]>公式(3.10)；

其中，令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i∈V代表基因i及其产生的mRNA_i和蛋白质i；它关联的x_i表示该基因转录的mRNA_i浓度；T_i表示与节点i相连的边数，I_i表示节点i的入度，O_i表示节点i的出度；x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA_i浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；

基于网络的Euclidean距离：

EE=Σi=1nΣj=1nδij(x1i-x2i)(x1j-x2j)]]>公式(3.11)；

式中，

其中，x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA_i浓度；x_1j指被试者P1的mRNA_j浓度；x_2j指被试者P2的mRNA_j浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；

基于网络的Pearson距离：

EP=1-Σi=1nIi(x1i-x1‾)(x2i-x2‾)Σi=1nIi(x1i-x1‾)2Σi=1nIi(x2i-x2‾)2]]>公式(3.12)；

其中，x_1i指被试者P1的mRNA_i浓度；x_2i指被试者P2的mRNA₁浓度；n表示基因调控网络中基因的数量；

I_i表示节点i的入度；这里的x_i1指被试者Pi的mRNA₁浓度；这里的x_i2指被试者Pi的mRNA₂浓度；

所述过程(3)具体是指：将过程(2)中定义的距离引入聚类分析中，使用k-medoids聚类分析方法，对过程(1)所获得的基因表达数据进行聚类；

假设有n个被试者，我们将n个被试者划分为k类，K-medoids聚类算法是，基于网络的Pearson距离具体的算法具体方法如下：

(a)从n个数据对象中任意选取k个数据对象作为medoids-聚类的中心，

(b)选定基于网络的Person距离，即：

EP=1-Σi=1nIi(x1i-x1‾)(x2i-x2‾)Σi=1nIi(x1i-x1‾)2Σi=1nIi(x2i-x2‾)2,]]>

然后分别计算余下的数据对象到各个聚类中心的距离，并将余下的数据对象分配到离自己最近的聚类中，最终得到k组划分，G₁，G₂，…，G_k；

(c)数据对象分配完成后，顺序选取一个数据对象来代替原来的聚类中心，并计算代替后的优化目标函数f=Σi=1kΣj s.t.xj∈Gid(xj(i),xi*);]]>

其中，d(x₁，x₂)定义如下：

d(x1,x2)=1-Σi=1nIi(x1i-x1‾)(x2i-x2‾)Σi=1nIi(x1i-x1‾)2Σi=1nIi(x2i-x2‾)2;]]>

同理定义d(x_i，x_j)和其中，为从x₁，x₂，…，x_n中选取的k个聚类中心；表示x_j∈G_i；

再选择f最小的数据对象来代替聚类中心，这样K个mediods就改变了；

(d)与前一次的聚类中心相比较，如果发生变化转到方法(b)，如果不发生变化转到方法(e)；

(e)将聚类的结果输出；

所述过程(4)具体是指：根据过程(3)的聚类结果，得出最终关于疾病亚型的分类。