[发明专利]一种无定型奥贝胆酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种无定型奥贝胆酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(ObeticholicAcid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C₂₆H₄₄O₄，具有式1所示的结构，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

目前，直接合成得到的奥贝胆酸通常是结晶的奥贝胆酸，如：奥贝胆酸C晶型、F晶型和G晶型等，由于这些晶型的溶解度较差，影响药物的生物利用度和疗效，因而需要将这些晶型制备成无定型奥贝胆酸，以提高奥贝胆酸的溶解度；如美国专利US2013/0345188A1、中国专利CN104781272A公开的方法，是将结晶奥贝胆酸C晶型溶解于氢氧化钠溶液，然后加入适量的盐酸，搅拌，冷却，分离，洗涤，干燥，得到无定型奥贝胆酸。

然而，上述制备无定型奥贝胆酸的方法需要使用酸、碱等，不仅增加了原材料的消耗，而且会产生大量的氯化钠等副产物，给产品的分离纯化带来困难，同时，上述方法还存在工序多、操作繁琐、所制备的产品中含水量高、稳定性差、生产成本高等诸多缺陷，难以在产业上应用。

因此，为了克服现有技术中存在的上述缺陷或不足，需要发明一种制备无定型奥贝胆酸的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无定型奥贝胆酸的制备方法。

本发明提供了一种无定型奥贝胆酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

a、将奥贝胆酸晶型溶于有机溶剂，过滤，得到滤液；

所述的奥贝胆酸晶型与有机溶剂的重量体积比为1：5～50g/ml；

b、除去步骤a所得滤液中的溶剂，即得无定型奥贝胆酸。

无定型奥贝胆酸，也称为非晶态奥贝胆酸、非晶体奥贝胆酸等，是指奥贝胆酸分子在固体物质内部呈现杂乱无章的分布状态，即奥贝胆酸分子间不具有周期性排列规律，这样形成的奥贝胆酸的固体物质称为无定型奥贝胆酸。无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱中的衍射峰比较弥散，如本发明的图1或图2所示，而奥贝胆酸C晶型的粉末X射线衍射图谱中的衍射峰为锐锋，如中国专利CN104781272A中的图5所示。

进一步的，步骤a中，所述的奥贝胆酸晶型为任意一种晶型或混合晶型。

进一步的，步骤a中，所述的奥贝胆酸晶型选自奥贝胆酸C晶型、F晶型、G晶型中的任意一种或两种以上。

本发明中，奥贝胆酸晶型(也称为结晶奥贝胆酸)、C晶型、F晶型、G晶型具有如美国专利US2013/0345188A1和/或中国专利CN104781272A所描述或定义的含义、物理化学参数等。

进一步的，步骤a中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、卤烃类溶剂中的任意一种或两种以上。

进一步的，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种以上；酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的任意一种或两种以上；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种以上；卤烃类溶剂选自二氯甲烷。

进一步的，步骤b中，除去步骤a所得滤液中的溶剂的方法为减压浓缩或喷雾干燥。

进一步的，减压浓缩的真空度为-0.03MPa～-0.09Mpa；优选的，减压浓缩的真空度为-0.08MPa。

进一步的，减压浓缩的温度为25℃～80℃；优选的，减压浓缩的温度为25℃～40℃。

进一步的，喷雾干燥的温度为90℃～120℃。

进一步的，喷雾干燥的进料速度为2L/h～10L/h。

所述的无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱如图1或图2所示。

本发明方法制备的无定型奥贝胆酸中水分含量低，产品稳定性好，非常有利于奥贝胆酸产品的长期保存；同时，本发明方法具有工序少、操作简便、安全环保等优点，没有副产物生成，使用的溶剂也可以回收和循环使用，生产成本低，生产周期短，非常适合产业上的应用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为减压浓缩法所得无定型奥贝胆酸的粉末X射线衍射图谱。