[发明专利]5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(托匹司他)的制备工艺。

技术背景

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，化学名称：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，英文名称：4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile，其化学结构式如下：

该药品由日本富士制药工业株式会社研发，具有选择性和可逆性地抑制黄嘌呤氧化还原酶，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可降低血清尿酸水平；该药于2004年开始进行临床试验，Ⅰ期及Ⅱ期临床试由日本富士制药工业株式会社进行，Ⅲ期临床由日本三和化学工业株式会社与富士制药工业株式会社共同进行，结果显示：本品在826例痛风及高尿酸血症患者的给药试验中确定了其有效性及安全性，并于2013年6月以适应症(痛风、高尿酸血症)被批准生产销售。

目前关于托匹司他的制备已报道的几种合成方法，如下：

专利CN1561340A中公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他(实施例12)，具体制备工艺为：

本专利中公开的第二种制备工艺为：由异烟酸N-氧化物获得酰肼后，经由Reissert Henze反应导入氰基，再与4-氰基吡啶缩合的方法(实施例39)，具体反应路线为：

同时，中国专利CN1826335A也公开了以4-氰基吡啶N-氧化物为起始原料，与异烟酰肼缩合形成三氮唑后，经由Reissert Henze反应导入氰基获得化合物的方法，具体反应路线为：

上述三种方法共同特点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。

专利CN104151297A公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化物：氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大，反应路线如下：

为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，专利CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，但酰胺化反应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本，具体反应路线为：

综上所述，现阶段托匹司他化合物中氰基的引入方法主要有两种：其一，以吡啶氮氧化物为反应底物，利用氰化试剂引入氰基，此方法较为简便但要使用剧毒氰化物，对于生产操作及废液后处理要求较高，存在较大安全隐患；其二，采用酰胺法上氰基，安全性较高，但此方法操作繁琐，实验过程中要用到大量的甲酰胺和浓硫酸，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐；另外产率较低，最终得到目标化合物2-氰基异烟酸甲酯产率只有30％。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的托匹司他制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案包括以下步骤:

(1)化合物Ⅱ异烟酸甲酯在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的条件下，形成过渡态，再加入碘单质和28％氨水继续反应，通过一锅法制备化合物III 2-氰基异烟酸甲酯；

(2)化合物III 2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到化合物IV 2-氰基异烟酰肼；

(3)化合物IV 2-氰基异烟酰肼在甲醇钠溶液下同4-氰基吡啶缩合，合成托匹司他粗品Ia；

(4)托匹司他粗品Ia与对甲苯磺酸一水合物成盐形成Ib；

(5)脱盐精制得化合物I，即托匹司他成品。

其合成路线如下所示：