[发明专利]一种培美曲塞二钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机药化学领域，尤其是涉及一种培美曲塞二钠的制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，是由美国Eli Lilly公司研发的多靶向抗叶酸剂，2004年首次在美国上市，与顺伯(qv)联用治疗间皮瘤，商品名Alimta。本品可通过抑制多种叶酸依赖性酶发挥抗癌作用。本品还可抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶和甘油酰胺核苷酸转甲酰酶等多种代谢酶，阻碍嘌呤和嘧啶的合成。其结构式如下1式所示：

据文献所报道的培美曲塞二钠合成路线中，其最具有工业生产前景的是以对碘苯甲酸甲酯和3-烯-1-丁醇为原料，经Heck反应、醛的α-溴代、与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶反应闭环、水解、酰化、成盐得化合物1。其合成路线如下式所示：

但该路线中的Heck反应使用了昂贵的、不易回收的醋酸钯，在醛的α-溴代反应中使用了昂贵的二溴麦尔多姆酸或是经过分别与亚硫酸氢钠、三甲基氯硅烷和液溴反应的三步反应。这些都不利于工业化生产。

因此，如何降低培美曲塞二钠的制备成本和实现工业化生产是本发明亟需解决的技术问题。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备成本低廉、适于工业化生产的培美曲塞二钠的制备方法，该方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种培美曲塞二钠的制备方法，特征是：

A、制备4-(4，4-二烷氧基-1-丁烯基)苯甲酸烃酯6：先将对卤甲基苯甲酸烃酯2按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与3，3-二烷氧基丙醛3进行Wittig反应生成4-(4，4-二烷氧基-1-丁烯基)苯甲酸烃酯6；或，将1-卤-3，3-二烷氧基丙烷4按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与对醛基苯甲酸烃酯5进行Wittig反应生成4-(4，4-二烷氧基-1-丁烯基)苯甲酸烃酯6；

B、制备4-(3-醛基-3-卤素-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7：将化合物6与N-卤代丁二酰亚胺或单质卤素(液溴或氯气)在光照或加热或自由基引发剂的作用下进行烯丙位卤代反应，再进行缩醛水解生成4-(3-醛基-3-卤-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7；或，将化合物6先进行缩醛水解，再与N-卤代丁二酰亚胺或单质卤素(液溴或氯气)在光照或加热或自由基引发剂的作用下进行烯丙位卤代反应得4-(3-醛基-3-卤-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7；或，将对卤甲基苯甲酸烃酯2先按常规方法制成Wittig试剂，再将Wittig试剂与2-卤-3，3-二烷氧基丙醛8进行Wittig反应生成4-(3-醛基-3-卤素-1-丙烯基)苯甲酸烃酯7；

C、将化合物7与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶在碱的作用下进行闭环得4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-乙烯基]苯甲酸烃酯9；

D、将化合物9先进行皂化反应，再酸化制得4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-乙烯基]苯甲酸10；

E、将化合物10与L-谷氨酸二乙酯进行缩合反应制得N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-乙烯基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯11；

F、化合物11在催化剂的作用下进行催化加氢反应制得N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1-乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯12；

G、化合物12在碱的作用下进行水解反应，制得目标产物：培美曲塞二钠1。