[发明专利]一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物及其制备方法。

背景技术

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢。其诱因是由于心肌缺氧而造成代谢产物的堆积，这些物质刺激心脏局部的交感神经末梢，住处由传入神经经下段颈及上段胸交感神经节和相应脊髓段送至大脑后在相应脊髓段的脊神经所分布的皮肤区域产生不适感。心绞痛既可因心肌耗氧量暂时增加超出了已狭窄的冠状动脉供氧能力而发生，例如可以体力活动、情绪激动、寒冷、暴饮暴食等的影响下发作，亦可因冠状动脉痉挛导致心肌供氧不足而引起。

临床上心绞痛发作分为以下三种类型：

1.稳定性心绞痛(stableanginapectoris)，亦称为轻型心绞痛，此时心绞痛一般不发作，可稳定数月，仅在重体力劳动时发作。此类心绞痛是由于暂时性急性或慢性相对性心肌缺血所引起。

2.不稳定性心绞痛(instableanginapectoris)，临床上颇不稳定，可在负荷时或休息时发作，或其强度和(或)频度增加。此类患者大多至少有1支冠状动脉大支近侧端高度狭窄。在心绞痛强度增加的病例常见冠状动脉主干和3支冠状动脉狭窄。镜下，常见到因弥散性心肌细胞坏死引起的弥漫性间质性心肌纤维化，可导致慢性肌原性心功能不全，伴有左心室扩张。

3.变异型心绞痛(variantanginapectoris)，亦称为Prinzmetal心绞痛，多无明显诱因而在休息时发作，仅少数在工作负荷中发病。发作时心电图见ST段反而升高。血管造影证明，此型心绞痛时可见到冠状动脉痉挛，直至其管腔狭窄。这种血管痉挛大多发生在有明显狭窄的冠状动脉，但有时也可见于冠状动脉无明显病变的患者。

目前临床常用抗心绞痛药物包括：

1.硝酸酯类：硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸(cGMP)生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张，心脏前、后负荷和LV舒张末期容积下降，心肌氧耗量下；扩张冠脉，改善侧枝循环，从而缓解心肌供血不足。但硝酸酯类药物在治疗中会增加交感紧张度，导致反射性心动过速，引起头疼、心悸和低血压反应等副作用，并且长期服用由于巯基耗尽、鸟甘酸环化酶敏感性降低等原因会出现耐药性。

2.β受体阻断剂：具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使在同一运动量水平上心肌耗氧量减少；使不缺血的心肌区小动脉(阻力血管)缩小，从而使更多的血液通过极度扩张的侧支循环(输送血管)流入缺血区。但β受体阻断剂所致的心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加了心肌耗氧量。

3.钙通道阻断剂：本类药物抑制钙离子进入细胞内，也抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的利用。因而抑制心肌收缩，减少心肌耗氧；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，降低动脉血压，减轻心脏负荷；还降低血液黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环。但钙通道阻断剂会引起心率和血压的变化。

其中以硝酸酯类药物和β受体阻断剂药物最为常用，当存在某些禁忌症或治疗特殊型心绞痛时考虑使用钙通道阻断剂。

尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：①尼可地尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，属于硝酸酯类，通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，产生类硝酸酯作用，对大的冠状动脉有较强的扩张作用，增加冠状动脉血流量，也能扩张静脉降低心脏前负荷；②ATP敏感的K+通道开放作用，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的Ca2+内流，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流；扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。日本、欧洲和中国的临床报告提示尼可地尔具有与硝酸酯、β受体阻断剂和钙拮抗药相当甚至更佳的抗心绞痛作用。临床试验显示尼可地尔可预防稳定型心绞痛患者心绞痛发作及改善运动耐力。

IONA和JCAD研究显示稳定型心绞痛患者长期服用尼可地尔可显著改善预后，减少主要冠状动脉事件或心血管死亡。尼可地尔耐受性好，无耐药性，不良反应轻微。