[发明专利]一种S-4-溴扁桃酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-4-溴扁桃酸的方法。

背景技术

4-溴扁桃酸作为一种手性ɑ羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于4-溴扁桃酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-4-溴扁桃酸成为本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-溴扁桃酸。发明操作如下：（1）原料4-溴扁桃酸加入到醇溶剂中，搅拌、加热，一定温度下滴加拆分剂S-1-萘乙胺，滴加完后，回流条件反应一定时间，降温、结晶、抽滤得4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，将所得盐溶于一定量的醇溶剂中重结晶进行纯化；（2）步骤1所得重结晶盐，溶解于一定量的水中，加酸液调节PH值至1-3，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸；（3）将拆分及重结晶母液蒸除醇后与酸化处理的残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，再用有机溶剂进行萃取、洗涤、干燥、浓缩可回收拆分剂S-1-萘乙胺。

根据所述本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-溴扁桃酸的1.0~2.0倍；拆分及重结晶反应所用醇为甲醇或乙醇；盐酸解处理时，所用酸为盐酸或硫酸；步骤2及步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；拆分剂S-1-萘乙胺可通过步骤回收，碱化回收过程中所用碱可为氢氧化钠溶液或氨水溶液。

使用本发明制备S-4-溴扁桃酸，S-4-溴扁桃酸相对于消旋4-溴扁桃酸的收率可以达到30%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。

同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产S-4-溴扁桃酸。

具体实施方法：

实施例1

（1）4-溴扁桃酸的拆分

500ml圆底烧瓶内，加入400ml甲醇，配制成反应所需溶剂。再往釜内加入23.0g消旋4-溴扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺18.0g。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐17.4g。将所得17.4gS-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以160ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.1g。

（2）酸解盐获得S-4-溴扁桃酸

将上步所得S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.1g溶解于300ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入100ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-溴扁桃酸9.1g，收率为39.6%，且检测S-4-溴扁桃酸的ee值为99.6%。

（3）回收S-1-萘乙胺

将拆分4-溴扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-4-溴扁桃酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200ml二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100ml二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺16.8g，回收率为93.3%。

实施例2

（1）4-溴扁桃酸的拆分

500ml圆底烧瓶内，加入350ml乙醇，23.0g消旋4-溴扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完毕，回流条件反应1小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐18.3g。将所得18.3gS-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以170ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺盐17.2KG。

（2）酸解盐获得S-4-溴扁桃酸