[发明专利]卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用

说明书

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/JP2010/053317，中国国家申请号为201080011243.5，申请日为2010年3月2日，发明名称为“慢性阻塞性肺疾病改善剂”。

技术领域

本发明涉及卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，详细地说，涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下，有时也简称为PC-SOD)作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。

背景技术

超氧化物歧化酶(以下，有时也简称为SOD)是1965年由Huber等人从牛的血液中作为抗炎蛋白提取的生理活性蛋白，已解明其可特异性地清除作为活性氧之一的超氧阴离子(O₂^-)。在生物体内，活性氧主要由嗜中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞释放以用于杀菌，通常对于剩余的活性氧，存在以SOD为首的各种抗氧化物质，以防御活性氧对正常细胞的伤害。

但是，若活性氧过量存在并超出SOD等抗氧化物质所产生的抗氧化能力，则其附近存在的物质(特别是细胞膜)会被活性氧攻击，表现出各种病状。事实上，自从活性氧的强大的组织损伤性被证明以来，已解明其是导致炎症、过敏、缺血再灌注所致的组织损伤、抗癌剂所致的肺纤维化等多种病状发生及加重的因素。

在这样的状况下，人们发现了可特异性清除活性氧的SOD，对其临床应用的可能性进行了广泛的研究。本发明人也对SOD的临床应用性进行了深入研究并认识到，为了提高SOD的临床效果，重要的是抑制SOD从肾脏排泄以维持血中浓度，以及提高SOD对细胞膜的亲和性清除细胞膜上存在的过量的活性氧，本发明人对各种修饰型SOD进行了研究，提出了卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)(专利文献1、专利文献9)。

该PC-SOD是利用基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后，以化学方式使每1分子SOD(二聚体)上键合平均4分子卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物：PC)而得到的卵磷脂化SOD。PC-SOD对细胞膜具有高亲和性，已确认其对于缺血/再灌注损伤、蒽环类抗癌药诱发心肌症等活性氧作为发症因子在病变部位以参与的疾病的治疗效果高，已经提出了各种以该PC-SOD作为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗病毒剂(专利文献3)、狼疮肾炎治疗剂(专利文献4)、与脑血管疾病相伴的功能障碍改善剂(专利文献5)、抗纤维化剂(专利文献6)或者抗过敏疾病处置剂(专利文献7)、烧烫伤治疗剂(专利文献8)、间质性肺炎治疗剂(专利文献10)等。

那么，慢性阻塞性肺疾病(COPD：ChronicObstructivePulmonaryDisease)因各种原因(特别是吸烟)而在肺中产生慢性的炎症，由此引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大，结果产生气喘，咳嗽和咳痰增加。以前被称为肺气肿(PE：pulmonaryemphysema)的疾病与被称为慢性支气管炎(CB：chronicbronchitis)的疾病两者多以各种比例合并，与由该两者所引起的闭塞性肺病一起被称为慢性阻塞性肺疾病(以下，记为COPD)。

根据世界卫生组织(WHO)的估算，2005年全世界一年有300万人因COPD而丧命，占死亡原因的第4位，并预测在今后10年间还会增加30％。根据厚生劳动省的统计，在日本，2005年日本人的全部死亡人数的1.3％是因COPD而死亡，为死亡原因的第10位，若仅限于男性则占第7位。

COPD的最大原因为吸烟。COPD患者的90％为吸烟者(非专利文献1)，与非吸烟者相比吸烟者中COPD的发病风险为6倍以上。吸烟者的约10～15％会患COPD，若仅限于高龄者则近50％为COPD。作为其他原因，可以举出室内空气污染、大气污染、化学物质或粉尘的吸入、遗传所致的原因、幼儿期的肺炎/支气管炎等。

作为其病状，其是特征在于气流受限、即难以呼气的疾病，但病状的本质为呼吸道的慢性炎症。由于吸烟或吸入物质，从中央气道至末梢支气管以各种水平引起肺的炎症。其结果，认为由于蛋白酶/抗蛋白酶的不均匀、和氧化剂/抗氧化剂的不均匀等而引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大。

该COPD产生不可逆的呼吸道的破坏，因此是无法治愈的疾病。只能通过禁烟；利用支气管扩张剂、祛痰剂、止咳剂等给药的药物疗法；氧疗法等来缓解症状，其为极其麻烦的疾病。

从上述观点出发，迄今为止提出了各种COPD改善剂或改善方法(例如，专利文献11、12)，但现状是期待更优异的COPD改善剂的出现。

现有技术文献

专利文献