[发明专利]一种安妥沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体是一种安妥沙星的制备方法。

背景技术

现有安妥沙星的制备方法是将(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(简称8-氨基左氧氟羧酸)与N-甲基哌嗪和吡啶按质量比为1：1.92：20置于反应釜中，搅拌使其溶解，然后加热至110～120℃，搅拌下回流反应10小时后，降温至70℃以下，进行真空减压蒸馏，除去反应物里的吡啶，再次降温冷却，将残余物用乙醇洗涤几次，离心干燥得黄色的安妥沙星粗品。

N-甲基哌嗪：无色液体，沸点138℃，相对密度0.903，溶于水、乙醚、乙醇，与水、甲醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱碱性。与皮肤接触有害。

吡啶：无色或微黄色液体，有恶臭。沸点115.3，相对密度：0.9827，溶于水和醇、醚等多数有机溶剂。有强烈刺激性，能麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐，重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降，长期吸入出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。

该方法不仅需要使用大量有机溶剂吡啶，气味重，毒性大，易挥发到空气中，对工作人员健康极为不利，而且吡啶容易滞留在药品中，对药品的安全带来不利影响。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种安妥沙星的制备方法，该方法增加了反应物N-甲基哌嗪的使用量，替代吡啶在反应中所起的作用，取消了吡啶的使用，环境污染小，产品质量高。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1重量份(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和10重量份N-甲基哌嗪加入反应釜中，100～110℃下反应至原料反应完全；

(2)冷却至65～80℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪；

(3)加入5重量份乙醇，回流搅拌1～3小时，冷却至20～30℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；

(4)将安妥沙星粗品和3重量份水投入反应釜中，升温至80～85℃，搅拌0.5小时，冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品。

本发明的反应式为：

本方法增加了反应物N-甲基哌嗪的用量，用N-甲基哌嗪代替有机溶剂吡啶，降低了反应温度，缩短了反应时间，提高了效率和降低了能耗；提高了产品质量，保证了收率，避免了吡啶在药物中的残留。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对发明作进一步说明。此处所描述的具体实施方式仅以解释发明，并不用于限定本发明的保护范围。

实施例1

安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：

(1)将50g(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和500gN-甲基哌嗪加入1L反应釜中，升温至105℃，搅拌10h，至原料反应完全；

(2)原料反应完全后，降温至65℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪，至无馏分流出；

(3)加入250g无水乙醇，回流搅拌1.5小时，冷却至20℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；

(4)将步骤(3)的安妥沙星粗品和150g水投入反应釜中，升温至80℃，搅拌0.5小时；

(5)冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品60g。

实施例2

安妥沙星的制备方法，包括以下步骤：

(1)将50g(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和550gN-甲基哌嗪加入1L反应釜中，升温至102℃，搅拌10h，至原料反应完全；

(2)原料反应完全后，降温至75℃，减压蒸馏回收N-甲基哌嗪，至无馏分流出；

(3)加入300g无水乙醇，回流搅拌3小时，冷却至30℃，离心，固体物用乙醇洗涤，干燥得安妥沙星粗品；

(4)将步骤(3)的安妥沙星粗品和150g水投入反应釜中，升温至85℃，搅拌0.5小时；

(5)冷却至室温，离心，固体物用冰水洗涤，干燥得安妥沙星纯品61g。

实施例3