[发明专利]一种R-邻氯扁桃酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以R-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备R-邻氯扁桃酸的方法。

背景技术

邻氯扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。其中R型邻氯扁桃酸是合是新型安全高效的抗备小板聚集药物氯吡格雷的重要中间体。氯吡格雷在临床上广泛应用于预防心肌梗塞、中风、动脉硬化等心脑血管疾病。与其他几种应用比较广泛的血小板抑制剂阿司匹林、噻氯匹定等相比，其作用更强、耐受性更高、副作用更小。是目前市场上占有率最高的抗血栓药物。

作为氯吡格雷重要的中间体，R-邻氯扁桃酸的制备方法主要有两大类：（1）不对称法合成R-邻氯扁桃酸。而不对称法合成R-邻氯扁桃酸又可以细分为手性醇氰酶－化学法（AppliedMicrobiologyandBiotechnology,2007,76,309-320;JournalofBiotechnology,2007,129,30-38）、腈水解酶法(JP2009232693)、不对称还原法(EP1382674)、化学合成法(OrganicLetters,2011,13,1254-1257)等。但是报道的这几种不对称合成R-邻氯扁桃酸的方法都存在一定的缺陷。手性醇氰酶－化学法在实现的过程中要使用大量的剧毒化合物氢氰酸，在生产的安全性及对环境的污染方面来说存在一定的缺陷。利用腈水解酶法生产R-邻氯扁桃酸过程中要使用的腈水解酶来源有限，从而限制了其工业化应用。利用α-酮酸还原酶在NADH辅酶存在下不对称还原2－氯苯乙酮酸制备R-邻氯扁桃酸过程中要使用的NADH价格昂贵，极大的增加了生产成本。化学法合成R-邻氯扁桃酸过程中所使用的催化剂，同样存在价格昂贵的问题，同时反应条件也极为苛刻，因此也没有工业化的意义。（2）通过拆分消旋邻氯扁桃酸来制备R-邻氯扁桃酸。目前报道的邻氯扁桃酸的拆分方法有许多种，其中电化学法，萃取拆分法，色谱拆分法，电泳拆分法，酶拆分法由于拆分规模及拆分效率等原因，很难实现工业化生产。因此，目前生产R-邻氯扁桃酸仍然依靠化学拆分法，化学拆分法相对来说工艺成熟，易于实现工业化。如何更好的实现拆分效果，拆分剂的选择是关键。

发明内容

本发明采用R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-邻氯扁桃酸。发明操作如下：

本发明是以邻氯扁桃酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在相应的溶剂中进行反应，得邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，通过结晶分离即可得到R-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐经酸游离可得R-邻氯扁桃酸；反应母液经过浓缩回收，加碱游离，可回收得拆分剂R-1-萘乙胺。

根据所述本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为邻氯扁桃酸的1.0~2.0倍。

根据所述R-邻氯扁桃酸的拆分制备具体是通过以下操作实现的：以邻氯扁桃酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在甲醇或乙醇与水以1:1~3体积比配制的溶剂中进行反应，得邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，反应所需溶剂的质量数为R-邻氯扁桃酸的10-30倍，反应结束后经降温、结晶、分离得到R-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，所得盐利用盐酸或硫酸进行游离，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R-邻氯扁桃酸。

根据所述拆分剂R-1-萘乙胺可以通过以下操作进行回收：将反应母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往浓缩后的母液加入一定量的碱，调节PH值至在11~13，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R-1-萘乙胺。

使用本发明制备R-邻氯扁桃酸，R-邻氯扁桃酸相对于消旋邻氯扁桃酸的收率可以达到40%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。

同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产R-邻氯扁桃酸。

具体实施方法：

实施例1

（1）邻氯扁桃酸的拆分

50L反应釜内，加入15L甲醇和15L水，配制成反应所需溶剂。再往釜内加入1.87KG消旋邻氯扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺1.80KG。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，将析出白色固体过滤，得粗品R-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐1.61KG。将所得1.61KGR-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐加入到以15L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-邻氯扁桃酸的R-1-萘乙胺盐1.42KG。