[发明专利]一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法。

背景技术

卡博替尼是一种抑制肿瘤的转移和血管生成的抗肿瘤治疗药物，其以与髓样甲状腺癌、前列腺癌增长和扩散有关的原癌基因编码的蛋白产物(MET)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶为靶点，通过靶向抑制原癌基因编码蛋白产物(MET)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及酪氨酸激酶类受体(RET)信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少肿瘤转移并抑制血管生成。卡博替尼能够有效治疗前列腺癌、恶性肿瘤和不可手术切除的恶性局部晚期或者转移性甲状腺髓样癌(MTC)。76％的患者在接受治疗后，肿瘤部分或全部萎缩。

在卡博替尼的合成中一种重要的中间体为4-羟基6,7-二甲氧基喹啉，其属于4-羟基喹啉类化合物，4-羟基喹啉类化合物是氮杂环中非常重要的一类结构。药理学研究表明，4-羟基喹啉类化合物在免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等方面具有较好的疗效。现有技术中对4-羟基喹啉类化合物的合成方法存在着一定的不足，例如在4-羟基喹啉类化合物的合成中，通常使用热环合反应(Gould-jacobs反应或Conrad-Limpach反应)，该反应一般在二苯醚或导生油中回流进行，温度较高(240-270℃)，反应时间较长(4-20h)，这样的条件导致生成焦油杂质，不便于分离纯化，致使收率不理想(<40％)，导致产品成本显著增加，且导生油会给操作人员及环境带来危害，给工业化生产带来困难；另一种常用的合成方法是酸催化环合，虽然在热环合过程中加入酸催化可以显著降低反应温度，提高收率，但是生成的烯胺类中间体的稳定性不好，并且酸的用量很大(原料的4-10倍摩尔量)，开发出适于工业化生产的工艺路线具有较大困难。而对于卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的具体合成方法少有报道。

因此，在本领域中，需要开发一种能够在较温和的条件下发生发应，并能够得到较高产率的适用于工业生产的4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法。本发明方法能够在较温和的环境下发生反应，原料易得，成本低，反应收率高，适用于工业化生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法，所述方法以原甲酸酯、丙二酸亚异丙酯和3,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合和环合反应得到所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉。

在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，所述原甲酸酯为原甲酸三烷基酯。

优选地，所述原甲酸三烷基酯中的烷基为C1-C4烷基，优选为甲基或乙基；即所述原甲酸酯可以为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯或原甲酸三丁酯，优选为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法包括以下步骤：

(1)原甲酸酯与丙二酸亚异丙酯于40～100℃发生缩合反应，反应1～3h得到5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮，反应式如下：

其中R为C1-C4烷基，优选甲基或乙基；

(2)步骤(1)得到的5-(烷基氧基甲烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮与3,4-二甲氧基苯胺于60～100℃发生缩合反应，反应1～4h得到5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮，反应式如下：

(3)步骤(2)得到的5-(((3,4-二甲氧基苯基)氨基)甲基)-2,2-甲基-1,3-二氧-4,6-二酮于100～180℃，进行环合反应0.5～3h得到所述4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉，反应式如下：

在本发明所述4-羟基6,7-二甲氧基喹啉的制备方法中，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇。

优选地，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种。

优选地，所述有机溶剂的用量为丙二酸亚异丙酯重量的1～10倍，例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。