[发明专利]一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法

说明书

本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62％以上。

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代开始研发探究的一类全新结构的β-内酰胺类抗生素。该类药物拥有抗菌活性极强、抗菌谱极广、且对β-内酰胺酶非常稳定、毒性较低等优点，基于这些难得的素质，如今其已经是临床治疗细菌混合性感染，尤其是重症及术后细菌严重感染的一类甚为有效的抗菌药物，并在全球抗生素市场上已占据无法取代的重要地位。

1976年，美国的默克公司研究者从牲畜链霉菌发酵液中提取出硫霉素，这是历史上第一个碳青霉烯类抗生素，并发现它对多种能使人类致病的细菌都有一定的拮抗作用。

在当今已知的抗生素当中，碳青霉烯类抗生素是抗菌作用极强、抗菌谱极广的一类抗菌药物。从已经上市的几种碳青霉烯类药物的临床应用来看，其所具有的良好的疗效己得到社会及临床的肯定。但是该类药物进入我国时间不长，国内临床应用的基本上是进口药物，主要原因是其母核难以合成。美罗培南是唯一在国内投入了生产的，并且有4家国内药企已经通过国家药品监督管理局的审批，可以进行生产美罗培南的相关产品。如今此类药物的市场增长得非常迅猛。其中国际上2009年碳青霉烯类抗生素的世界销售额约占抗生素市场的10％份额，达到了30亿美元。在国内2005～2008年碳青霉烯类抗生素市场持续上升，其中2008年该类药物销售金额达22.46亿元，而且还在继续增长中。近年来，随着我国对抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐药性不断增加，甚至发生多重耐药菌的感染及完全耐药菌株的产生，对于临床抗感染治疗来说是一种严峻的考验。然而碳青霉烯类抗生素在国内的临床治疗的使用时间并不长，还不足以显现明显的耐药性，加上此类药物有对多种耐药菌都均有很高的活性且抗菌谱广，不良毒副反应少而轻等显著特点，使其成为临床对抗耐药菌株有力的武器。

随着我国抗生素工业的发展，且当下严重存在的临床耐药菌问题，碳青霉烯类抗生素无疑是一种对于重症感染的治疗十分有效的药物。而合成该类抗生素的关键中间体母核MPP的制备就显得尤其重要，其生产方法的优化改良将会产生巨大的社会经济效益。

碳青霉烯类抗生素关键中间体母核MPP。通过查阅相关文献资料，目前为止我们可以将MPP的合成方法归纳成以下几种：

1)以4-BMA为反应原料合成，该合成路线主要是经过分子内Diekmann环合法合成。合成步骤相对较多，且最终的收率也比较低，而且合成过程中使用到碘甲烷之类的有特臭味并带有毒性的试剂，对环境污染较严重，因此不适合用于工业生产。

2)以4-AA位反应原料合成该路线对温度的要求比较高，对反应设备的要求极高，而且也使用到过柱的方法进行产物的柱层析分离，操作比较繁琐，因此此条路线不适合用于工业生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。

本发明的技术方案是：一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：

1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60～70℃，搅拌反应2～3，然后将化合物溴化物M₂溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A；

2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10～-15℃，将二(三甲基硅基)氨基钠15～20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1～2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B；