[发明专利]生长抑素类似物多肽药物的口服给药途径

说明书

技术领域

本发明涉及生长抑素类似物多肽奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)的给药途径的改变，具体的说是在其常规的注射给药途径基础上，增加其口服给药的途径，提高药品使用的安全性及顺应性，属于药物领域。

背景技术

随着生命科学的发展，活性多肽类药物已经成为制药行业重点研究领域，多肽类药物的研发和上市出现了逐步加速的趋势。目前，全世界获批上市的多肽类药物已经超过了50个，有约140个多肽类药物在临床研究中，而在临床前研发阶段中的多肽类药物达到500至600个。但由于多肽药物口服时受其本身的物理化学性质的限制，比如在胃酸中不稳定，易被胃肠道中的酶降解而失去生物活性，不易透过胃肠道粘膜等，限制了多肽药物的口服给药，降低了患者的顺应性，而严重限制了它的市场潜力。

生长抑素是在中枢及外周神经系统、内分泌腺体、消化系统，甚至一些肿瘤中广泛分布的多肽类激素，通过与生长抑素受体不同亚型(sstr1-5)结合发挥广泛的生理作用，包括抑制腺体和激素分泌、调节神经传导和细胞分化等。此外对抑制肿瘤，特别是神经内分泌肿瘤也有重要作用。天然的生长抑素在体内不稳定，半衰期短(2-3min)。一系列人工合成的生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等保留了天然生长抑素的活性基团氨基酸序列Phe-Trp-Lys-Thr，并运用醇化、酰胺化、D型氨基酸对多肽进行修饰，以克服天然生长抑素的不足，并且成为已上市的较为成功的肽类药物。

同绝大多数的肽类药物一样，国内外目前生长抑素类似物多肽的给药途径为注射给药。由于患者对注射给药的顺应性大大低于口服给药，因此开发生长抑素类似物多肽的口服给药途径对患者，特别是对需要长期服药的患者，如肢端肥大症、神经内分泌肿瘤患者来说具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供可行的生长抑素类似物多肽奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽的口服给药途径。

三种生长抑素类似多肽的均为通过一个二硫键连接的环型多肽，并且均对肽链骨架进行了一定的修饰，奥曲肽的结构为：其中第一位的苯丙氨酸和第四位的色氨酸为D型氨基酸，第八位的苏氨酸改造为苏氨醇；伐普肽的结构为：其中第一位的苯丙氨酸和第四位的色氨酸为D型氨基酸，第八位色氨酸被酰胺化；兰瑞肽的结构为第一位为D型β萘基丙氨酸，第四位的色氨酸为D型氨基酸，第八位的苏氨酸被酰胺化。肽链骨架环状结构的特征，以及D型氨基酸，非天然氨基酸等的引入，使得三种多肽在胃肠道内具有一定的抗酶解能力，因此可以通过口服给药。

本发明的目的是通过对三种生长抑素类似物多肽在体外人工胃液和人工肠液的稳定性研究，经胃肠道给药后体内血药浓度的测定以及计算药物的口服绝对生物利用度实现的。三种生长抑素类似物多肽在含有胃蛋白酶的人工胃液中是稳定的，在含有胰酶的人工肠液中也能在一段时间内保持较好稳定性；经灌胃给药15、30、60mg/Kg后，血药浓度测定表明三种多肽药物在体内有明显吸收。

本发明开发了三种生长抑素类似物多肽的新给药途径，证明了的口服给药途径是可行的，将生长抑素类似物多肽的单一注射给药途径的应用扩大到了口服给药途径，增加了生长抑素类似物多肽的应用范围。

附图说明：

图1：三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工胃液中的稳定性

图2：三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工肠液中的稳定性

图3：奥曲肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线

图4：伐普肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线

图5：兰瑞肽静脉注射和灌胃的血药浓度-时间曲线

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行进一步的说明。

实施例1三种生长抑素类似物多肽奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽在人工胃液中的稳定性：

第一步：按照美国药典的配方配制人工胃液。具体配方如下：在1000mL人工胃液中，NaCl2.0g，胃蛋白酶3.2g，HCl调节pH值至1.2，在37℃的预温孵30分钟备用。

第二步：用第一步中的人工胃液分别配制浓度为100μg/mL的奥曲肽、伐普肽、兰瑞肽溶液1mL，平行3份，37℃温孵一定的时间(0、10、30、60、120、180分钟)后，用3mL冰乙腈终止反应，30000g离心10分钟，取上清用LC-MS/MS检测。