[发明专利]一种用于α-细辛脑合成的绿色溶剂及其使用方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物制备的技术领域，具体地涉及一种用于α-细辛脑合成的绿色溶剂及其使用方法。

背景知识

α-细辛脑，又名α-细辛醚，英文名α-asarone、asarin、asarumcamphor，化学名为(E)-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯即反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是天南星科植物中药石菖蒲挥发油(AcorustatarinowiiSchottNaphtha)中的有效成分，证实有很强的药理活性，具有止咳、去痰、镇静、平喘、解痉、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、降血脂、抗血小板等多种药理活性，同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用；近来研究发现α-细辛脑的另一个突出药效是抗癫痫大发作，临床上已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性发作的治疗具有显著效果，并可作为防治癫病病大发作的首选药物；同时其也是常用的医药中间体。α-细辛脑虽然可以从石菖蒲、水菖蒲等植物的挥发油中提取，但中药资源有限且其在天然植物挥发油中含量很低、成份复杂导致提取纯品困难，同时极易混入黄梓醚等致癌物，而人工合成的α-细辛脑己确证不含黄梓醚，毒性低，无成瘾性；但是合成的α-细辛脑中一般混有β-细辛脑，该成分已被证实具有致畸毒性，因此如何有效地将细辛脑顺式异构体β-细辛脑转化为反式异构体α-细辛脑成为工业合成α-细辛脑要解决的关键技术之一。

目前国内主要的合成方法有：专利CN1511817A公开了一种α-细辛脑原料生产工艺，它包括以下几个生产阶段：以乙酐、对苯醌等为原料、经乙酰化反应、甲基化反应、醛基化反应、乙烯化反应以及重结晶后制得α-细辛脑；王植才、蒋腊生、许杏祥等人在《有机化学》(1990，10(4)：350-352)中提出了以2，4，5-三甲氧基甲醛为原料，经Griganard和Writtig反应合成细辛脑的两种异构体，减压蒸馏重结晶并层析分离后得α-细辛脑。喻爱和、冯勋波、陈超越等人在《合成化学》(2006，14(5)：500-502)报道了以2，4，5-三甲氧基苯甲醛与乙基溴化镁反应制得2，4，5.三甲氧基苯基丙醇(1)，1经脱水合成了α-细辛脑。以上制备方法得到的产物多为α-与β-细辛脑的两种异构体混合物，之后须经减压蒸馏、重结晶浓缩和层析等分离才能得到反式的α-细辛脑。CN101012159公不了一种α-细辛脑的制备方法，以顺反-细辛脑为原料，将其溶于溶剂中，加入一定量的钯化合物为催化剂，反应达到平衡后过滤掉催化剂、减压浓缩反应液可获得α-细辛脑，该法虽克服了上述方法产物为α-与β-细辛脑混合物的不足，但将α-与β-细辛脑的混合物经钯催化剂异构反应时需要为苯、二氯甲苯等有高毒性的有机溶剂。CN200810030403.5公开了一种合成α-细辛脑的方法，按已有技术中的wittig反应得到的顺反α/β-细辛脑混合物，再以α/β-细辛脑混合物为原料溶于溶剂，在碘催化剂作用下将顺式细辛脑转化成反式细辛脑。但该法的碘催化剂易挥发、升华不易回收，使用的有机溶剂乙酸乙酯具有一定的毒性，其大鼠致死量为5620mg/kg；对人体健康的危害为：对眼、鼻、咽喉有刺激作用，高浓度吸入可引起进行性麻醉作用，急性肺水肿，肝、肾损害；持续大量吸入，可致呼吸麻痹，误服者可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血；可致湿疹样皮炎；长期接触苯可致角膜混浊、继发性贫血、白细胞增多等。