[发明专利]普朗尼克‑聚(β‑氨基酯)聚合物及其合成和应用方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物及其合成和应用方法，属于聚合合成及纳米材料技术领域。

背景技术

在肿瘤研究中发现，肿瘤组织由于增生很快，缺氧导致能量不足，由此产生乳酸以及ATP的水解产物，使肿瘤组织呈偏酸性pH(5.7-7.2)，在细胞内吞体中，由于ATP等的消耗使pH值约在5.5–6.0。在设计高分子载药系统时，若能针对pH环境的差异设计药物载体，则可利用pH敏感来实现物理靶向给药。在弱碱性pH＝7.4血液中循环时，载体结构能继续保持其完整性，药物不会敏感释放，直至进入肿瘤环境。待高分子药物被细胞吞摄入胞内，进入溶酶体后，带胺基、吡啶或者咪唑基等碱性基团的弱碱性聚合物或带羧基基团的弱酸性聚合物的离子化状态发生改变，导致其在水中的溶解性发生变化，从而快速释放药物。

聚(β-氨基酯)是一类对pH敏感，分子中含有可降解酯基和可质子化胺基的聚合物载体，具有原料廉价、合成简单、结构多样、可降解、细胞毒性低等优点，已越来越受到人们的关注。聚(β-氨基酯)在酸性条件下可以通过酯键降解成小分子的醇和氨基酸，降低载体的细胞毒性。另外，由于胺基的质子化，其在肿瘤pH环境下(5.5-7.0)有较高的释药性而在正常的生理环境中(pH7.0-7.4)保持稳定。通过聚氨基酯这种对pH响应的“开关”效应可以用来控制疏水性药物的储藏与释放。聚(β-氨基酯)与亲水性材料通过迈克尔加成形成聚合物的方式传递药物可以有效提高药物的溶解性、提高药效、减少毒性。

普朗尼克类(泊洛沙姆，商品名为Pluronics)是两亲性的嵌段共聚物表面活性剂，由聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)组成。因其在水溶液中能自组装形成以PPO组成的疏水性内核和以PEO组成的亲水性外壳，而广泛地用于防止药物沉淀及提高难溶性药物的水溶性。某些普朗尼克作为靶向给药系统的载体材料，还可以改变细胞膜的结构，抑制P-蛋白将药物泵出细胞内，从而延长药物耐药性的产生。由于其高的亲水性和末端可修饰的功能团，普朗尼克类与其他功能性材料的聚合物已作为生物材料应用于生物制剂。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种pH敏感的普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物及其合成和应用方法，该聚合物分子可在水溶液中自组装为纳米胶束，有效包载疏水性药物。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物，由普朗尼克类单体大分子和聚(β-氨基酯)通过迈克尔加成反应制得。

所述普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物的合成方法，包括以下步骤：

首先将普朗尼克的一端羟基修饰上酰化剂，得到普朗尼克丙烯酸盐，然后加入二丙烯酸酯和二胺利用迈克尔加成反应，即得到普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物。

所述普朗尼克丙烯酸盐的合成方法是，将普朗尼克类单体大分子和还原剂溶于有机溶剂中，混合均匀后将酰化剂加入到上述溶液中，冰水浴中反应2-4h，然后置于室温下反应24-48h；然后将反应液经过除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥，即得普朗尼克丙烯酸盐。

优选的，所述混合均匀采用超声方法混匀。

优选的，所述普朗尼克类单体大分子为P123、F127等，P123的分子式PEO20PPO70PEO20；F127的分子式PEO106PPO70PEO106；其中EO表示乙氧基，PO表示丙氧基。本发明中的普朗尼克类单体大分子不仅仅只包括P123、F127，还包括能实现本发明目的的其它普朗尼克类单体大分子。

所述普朗尼克类单体大分子、还原剂、酰化剂的投料摩尔质量比为1:1.1-4.9:0.8-2.9；所述还原剂为三乙胺，所述的酰化剂为丙烯酰氯，有机溶剂为无水二氯甲烷。经过大量实验研究与分析，此条件下合成了具有pH敏感性的普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物产物，反应产率高、效果较好。

所述迈克尔加成反应方法是，按照设定比例将二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸盐共溶于有机溶剂中，氮气保护下反应24-48h，然后将反应液经过沉析、干燥，即得到普朗尼克-聚(β-氨基酯)。

所述除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥为：所述的除去有机溶剂、除盐、沉析、干燥为将反应液减压旋转蒸发除去溶剂，待溶剂完全挥发后，加入四氢呋喃，过滤除盐；将滤液加入大量乙醚或石油醚中沉析，待聚合物沉淀出后，取出上清液，置于真空干燥箱中干燥。