[发明专利]瘦素激动多肽及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于治疗或预防动脉粥样硬化的多肽化合物。

背景技术：

动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是由于脂肪、血栓、结缔组织和碳酸钙在血管(主要是动脉，但也包括静脉)沉积所造成的一种对人体有害的状态。其特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75％以上,则可发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩，或造成脑血管破裂出血，肾动脉粥样硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全。肠系膜动脉粥样硬化可表现为饱餐后腹痛便血等症状。下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。

目前预防和治疗动脉粥样硬化的药物，主要为针对控制易患因素。如患有糖尿病、应及时控制血糖，包括饮食控制。2型糖尿病的降糖药物应以不引起高胰岛素血症为宜如达美康等；如有高血压则应给降压药，使血压降至适当水平，如有血胆固醇增高，则应控制高胆固醇适当给予降脂药物。

瘦素(Leptin，LP)是由分泌的一种蛋白质类激素，是一种由脂肪组织分泌的激素。其前体由167个氨基酸残基组成，N末端有21个氨基酸残基信号肽，该前体的信号肽在血液中被切掉而成为146氨基酸，分子量为16KD，形成Leptin。Leptin具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。我们的实验表明，采用瘦素激动剂可以促进瘦素前体的分解，形成有活性的瘦素，抑制食欲、抑制脂肪合成，从而有效抑制动脉粥样硬化斑块的形成。现阶段，没有成熟开发的瘦素激动剂问世，用于治疗动脉粥样硬化。

发明内容：

本发明目的是针对现有治疗动脉粥样硬化药物的特点，设计一种多肽化合物，能有效治疗或预防动脉粥样硬化。

技术方案

瘦素激动多肽，其特征在于：其序列为TLSKMDQTLAVYQQILTSMP。采用Fmoc保护的固相合成技术制备。可共价连接一个佐剂，佐剂是牛血清白蛋白，人血清白蛋白，或聚乙二醇。瘦素激动多肽在治疗动脉粥样硬化相关疾病中的应用。所述的动脉粥样硬化相关疾病是心绞痛、心肌梗塞、心律失常、脑卒中、脑萎缩、顽固性高血压、肾功能不全等病变。

有益结果：

本发明中的瘦素激动多肽可以靶向促进瘦素前体分解为有活性瘦素，促进瘦素分泌，达到预防或治疗动脉粥样硬化的作用。更优选是治疗动脉粥样硬化相关疾病药物中的用途。所述的脉粥样硬化相关疾病包括心绞痛、心肌梗塞、心律失常、脑卒中、脑萎缩、顽固性高血压、肾功能不全等病变。

具体实施方式

实施例1

多肽的化学合成方法

多肽用Fmoc保护的固相合成技术制备。合成反应按照多肽序列从C端向N端进行，Rink介质(可在AdvancedChemTech公司购得)上有自由氨基。每一步连接过程中，氨基酸残基都要活化，活化混合物中有4倍于介质上自由氨基的HBTU，HOBt，DIEA和Fmoc-氨基酸。每次氨基酸的连接反应之后，都用一个吡啶/醋酸/N-甲基咪唑(4:1:0.5)的混合物来封闭未连接的自由氨基，封闭反应10分钟。每次氨基酸的连接反应之后，下一个氨基酸连接之前，都要把介质上的Fmoc-基团去掉，去Fmoc-基团使用含20％哌啶的二甲基甲酰胺，需15分钟。最后，当所有氨基酸残基顺序连接之后，多肽用98％三氟乙酸从介质上切割下来，切割在室温下进行2小时。应用上述化学条件可合成并获得多肽，序列为TLSKMDQTLAVYQQILTSMP，该序列为全新序列。或由上海生工合成。

实施例2

瘦素激动多肽对小鼠动脉粥样硬化模型的影响