[发明专利]一种盐酸头孢唑兰的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)盐酸头孢唑兰溶剂化物的形成：式Ⅱa头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸在以水和有机溶剂为溶剂的条件和盐酸反应得到盐酸头孢唑兰；然后选用有机溶剂析晶、抽滤、真空干燥得到式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐的溶剂化物；

所述的Ⅱa头孢唑兰为盐酸头孢唑兰合成过程中的中间体，水分含量在5％～7％之间；

(2)反调制备头孢唑兰：式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐在水溶剂下，滴加三乙胺调节溶液pH值，除去盐酸，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸；

(3)盐酸头孢唑兰的形成：溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸悬浮于20倍当量醚类溶剂中，通HCl气体得到式I盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2- 甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐；

所述步骤(3)反应中溶残合格的头孢唑兰Ⅱb与HCl气体的摩尔比为1：4～5，反应温度为-20℃～-10℃；反应时间为2-4h；反应环境为氮气保护的密封反应瓶中。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应溶剂中水、盐酸组成的水相和有机溶剂体积比为：1:1，Ⅱa头孢唑兰和盐酸的摩尔比为：1:3～4，反应温度为30～35℃，反应时间为4～6h；析晶时有机溶剂的加入量是原溶液体积的4～6倍。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(1)中溶液经过抽滤后，滤饼用丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种进行洗涤，真空干燥的温度为35～45℃。

4.根据权利要求1或3所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种；水、盐酸组成水相。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(2)反调制备头孢唑兰的反应温度为0-5℃，反应时间为10-30min，滴加三乙胺调节溶液的pH为4.0～4.5，溶剂水的体积为溶剂化盐酸头孢唑兰Ⅰa溶液体积的8～10倍。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应完成后溶液经抽滤，滤饼用水进行洗涤，真空干燥的温度为30～35℃。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：步骤(3)中以醚类为溶剂溶解头孢唑兰Ⅱb，通HCl气体，反应完成后，抽滤，滤饼用醚类溶剂洗涤，于30℃真空条件下干燥得的I盐酸头孢唑兰。

8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，醚类溶剂为不易溶剂化的乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚中的一种或几种。