[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯，化学名为：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，商品名：美爱克(Meiact)。由日本明治制果公司开发，于1994年在日本上市，用于治疗革兰阳性菌及革兰阴性菌引起的感染。

经研究表明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与三代头孢菌素及喹喏酮、大环内酯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素相比，头孢妥仑酯对这五大致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌均显示出了卓越的抗菌活性，具体分子式如下。

头孢妥仑匹酯的合成路线众多，如：EP101666，EP175610，WO2005016936等。但目前主要采用US2006/0173175报道的路线，如下所示：

以头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，加入异辛酸钠成盐得头孢妥仑钠；头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯，但此反应得到的产品纯度不稳定。如：加入异辛酸钠固体反应得到头孢妥仑钠的杂质较多而大，其质量与纯度直接影响到制备头孢卡品酯的收率与质量。

文献为使头孢妥仑钠反应完全，选用了-20℃作为反应温度且增大了特戊酸碘甲酯的用量(头孢妥仑钠：特戊酸碘甲酯摩尔比＝1:2.1)，此条件下参加反应的头孢妥仑钠基本没有剩余，但由于所用反应温度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，导致产生的杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Δ-³异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等杂质太大，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品很难符合药典的规定。

发明内容

鉴于上述工艺复杂且杂质较多，发明人经过一系列的研究发现，羟甲基头孢妥仑匹酯或α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体可能是头孢妥仑酸与特戊酰碘甲酯发生酯化反应的过程中生成，伯胺基团与特戊酸碘甲酯发生了酰化反应和烷基化反应而分别生成。而E异构体可能与温度、溶剂、紫外光照射、金属离子等因素有关，这些杂质在存贮过程中会进一步增大，上述杂质的含量对于头孢妥仑匹酯制剂的有效期有着决定性的因素。

出于对上述因素的综合考虑，基于质量源于设计的理论，经过大量的试验，探索出一种更高效的头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，质量好，法工艺稳定，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到0℃～5℃，加入三乙胺，得到头孢妥仑酸；向溶解有头孢妥仑酸的有机溶剂中加入有机胺的水溶液，析晶得到头孢妥仑酸的有机胺盐；

2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与特戊酸碘甲酯反应，得到头孢妥仑匹酯。

更进一步的，一种头孢妥仑匹酯的详细制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到0℃～5℃，加入三乙胺，反应完毕，向反应液中加入纯水，分液，收集水相用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用有机溶剂提取，向有机溶剂提取液中加入有机胺的水溶液析出固体，得到头孢妥仑酸的有机胺盐；

2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与特戊酸碘甲酯反应，反应完毕后，向反应液中滴加硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，稀盐酸调节pH，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用硫代硫酸钠水溶液洗涤后用碳酸钠溶液洗涤，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干后加入无水乙醇，析晶得到头孢妥仑匹酯。