[发明专利]生产3，4‑二氯‑N‑（2‑氰基‑苯基）‑5‑异噻唑羧酰胺的方法

说明书

本申请是专利申请号为201310033804.7的专利申请的分案申请。 201310033804.7申请是申请号200680027786.X的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明设计涉及生产和分离3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的新方法，其可作为带有杀微生物特性的有效成分使用。

背景技术

公知的是，用3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯和2-氰基-苯胺反应，可得通式(I)

的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(参见WO99/24413)。该方法的缺点是，作为原料所需的2-氰基-苯胺只有通过高成本的合成才可得：比如要求，首先用邻氨基苯甲酰胺在存在二甲基甲酰胺条件下和光气进行反应，接着，用其生成的N-2-氰基-苯基-N’,N’-二甲基-甲脒(formamidinium)-氢氯化物在第二步时用在水介质中的乙酸钠进行处理(参见DE-A2 115624和DE-A2 115625)。

在WO 99/24413中描述的生产方法的缺点还在于，其产物还必须通过高成本的后处理方法来分离(参见WO99/24413中的实施例1)。

还公知的是，可通过如下方法得到3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺，其中

a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯

和式(III)的邻氨基苯甲酰胺

在存在酸受体和非质子稀释剂的情况下反应，和

b)然后，将所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺

和脱水剂在视需要存在另外的非质子稀释剂的情况下反应(参见WO 2004/002968)。

在实施由WO 2004/002968所知的方法的两个步骤时，作为合适的稀释剂，优选提及视需要卤代芳香烃，如甲苯或氯苯，还有氯代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷，以及酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。特别优选的是二甲基甲酰胺。

通过上述稀释剂的使用当然也会带来不同的缺陷。氯代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷，由于其潜伏的毒性，只有在高技术投入下才能作为可操作的溶剂。如果反应在视需要卤代的芳香烃，如甲苯或氯苯中进行，会形成更多的式(V)的N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5- 异噻唑羧酰胺

作为不理想的副产物，它会污染产物。另外，在这些稀释剂中进行的反应还需要更大量的脱水剂。

使用二甲基甲酰胺作为稀释剂所产生的副产物明显要少，但也不能完全避免。另外，二烷基酰胺类化合物，如二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺的使用由于这类溶剂相对高的价格因而是不利的。对经济型方法来说，就要求至少部分回收二烷基酰胺类溶剂，但由于二烷基酰胺的特性(如完全或部分地和水混合；高沸点)，这十分困难并要求提高的成本密集中的额外技术投入。

由此需要一种改良的方法，通过它可以高收率地生产3,4-二氯-N-(2-氰基- 苯基)-5-异噻唑羧酰胺，并大大减少式(V)的杂质N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺，且无需使用大量过量的二烷基酰胺作为稀释剂。

发明内容

根据本发明发现，如果用醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂，可得到非常高收率且明显更高纯度的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺。

据此，本发明在第一实施方案中涉及生产式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，

其中

a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯

和式(III)的邻氨基苯甲酰胺

在视需要存在酸受体的条件下反应

b)然后，所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺

和脱水剂反应，

其中至少方法步骤b)在存在作为稀释剂的醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的条件下进行。

特别优选的是，用醋酸甲酯作为稀释剂。