[发明专利]一种制备反式‑4‑(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法。

背景技术

4-氨基环己烷甲酸是制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸的关键中间体，是重要的医药中间体，主要用来合成二肽、三肽、异奎宁环酮等类药物。它存在两种立体异构体：顺式-4-氨基环己烷甲酸与反式-4-氨基环己烷甲酸，其中反式异构体比顺式异构体显现更为独特的活性与特性，作为医药中间体及化工助剂已引起重视。

目前，工业生产通过4-氨基苯甲酸加氢还原制得的顺、反式-4-氨基环己烷甲酸中反式含量为20％-25％，若直接分离，反式产物收率太低，需要进一步异构化，将顺式异构体转化为反式异构体。

Sandor gobolos等发表的文献《Highly Selective Preparation oftrans-4-Amino-cyclohexane CarboxylicAcid from cis-Isomer overNickel Catalyst》中报道了在130℃，100bar压力、雷尼镍催化下加氢5小时异构化反式/顺式异构体比例是7/3。该方法需要高压反应釜，对设备要求较高，且雷尼镍操作过程存在自燃风险。

专利TWI280232B报道了在氢氧化钠、烷醇钾中，将4-氨基环己烷羧酸活性衍生物的顺式异构体、顺反混合物，必要时在氨基上加以保护基异构化得到反式-4-氨基环己烷羧酸盐、反式-4-氨基环己烷羧酸之氨基保护衍生物及其盐。

专利US 7314950报道了将顺式4-氨基环己烷甲酸甲酯先用对硝基苯甲醛或叔丁基磺酰氯进行氨基保护，再经过甲醇钠异构化，最后脱保护基得到反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯。

以上两个专利需要先进行氨基保护、再异构化、最后脱保护基，操作繁琐，收率低。且反应中用到高沸点的溶剂二甲苯、萘烷、均三甲基苯、甲基异丙基苯等，回收套用能耗高、污染大。用金属碱催化异构化，产生大量的废盐，固废难处理。

为此，真正能够应用到工业生产中的操作简洁高效、污染少、绿色环保、大幅提高反式-4-氨基环己烷甲酸含量的异构化方法还有待于研究开发。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种操作简洁高效、污染少、绿色环保的高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸的方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法，包括以下步骤：

1)成盐工序：以水为溶剂，在有机碱的作用下，顺、反式-4-氨基环几烷甲酸混合物在30-40℃成盐0.5-1h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液，所述顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为80～20：20；有机碱选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、环己胺中的任一种，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的摩尔量的0.1～2.0倍；

2)异构化工序：把步骤1)中的有机盐溶液转移至高压釜中，添加金属纳米催化剂，于160～210℃，0.9～1.8MPa下进行异构化反应17～24小时；催化剂用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量的0.03-0.05；

3)中和工序：步骤2)异构化反应结束后，常压下于10-40℃用酸中和至pH为6-8，得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为1-10：95，所述酸为硫酸、磷酸、硼酸、盐酸、硝酸中的任一种；

4)后处理工序：步骤3)所得pH为6-8的水溶液升温至50℃，然后滴加1,4-二氧六环至溶液成浑浊，在50℃下养晶老化0.5h，然后在3h内匀速降温至10℃，并在10℃析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度大于98％；

步骤2)中所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100-200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5，由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加1N的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10-30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。