[发明专利]一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂。

背景技术

他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是EliLilly研制的，用于治疗阳萎。在该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸(cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。

同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。

不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。

药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。

他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25℃具有约2μg/ml水的水溶解度。

他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。

现有技术应用不同的方法来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利申请WO01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以″游离药物″型含有他达拉非的药物制剂。

应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的″共沉淀物″制备制剂，其中他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和(任选)水中的″紧密结合物″，是使用其中载体是基本上不溶解的水性″共沉淀介质″从″紧密结合物″中共同沉淀出来的。参见美国专利No.5,985,326，其中一些清楚的信息还是不存在的。

本发明人从他达拉非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂，所述的组合物片剂由内加原辅料、粘合剂制成；所述内加原辅料包括他达拉非，他达拉非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的他达拉非、4.3重量份的羧甲淀粉钠、3.5重量份的淀粉、21重量份的乳糖、4重量份的微晶纤维素组成。

作为优选，以重量份计，所述粘合剂由0.1重量份的十二烷基硫酸钠和16重量份的纯化水制成。

作为优选，以重量份计，所述润滑剂为为0.2重量份的硬脂酸镁。

作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振荡筛将乳糖过80目筛，将微晶纤维素过40目筛；

（2）称量：根据处方量称量各原辅料；

（3）原辅料预混合：将处方量的他达拉非与2/7的乳糖的比例手工预混后，置粉碎机中一起100目粉碎；

（4）粘合剂配制：将处方量的十二烷基硫酸钠加入到纯化水中制成粘合剂；

（5）制粒：将已粉碎的他达拉非与乳糖混合粉（1:3）和剩余的乳糖及其他内加辅料加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入配制好的粘合剂，低速（Ⅰ速）湿混120-180秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；