[发明专利]一种米雷格隆的制备方法

权利要求书

1.一种米雷格隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a、羟基保护，(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下得到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物；

b、缩合反应，(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；

c、硝基还原，(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经还原铁粉催化硝基还原氨基得到化合物(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；

d、缩合反应，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下得到目标产物米雷格隆，其中偶联试剂为偶联化合物与碱性化合物的组合物，偶联化合物为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤a的具体过程为：将(R)-1-苯基-1,2-乙二醇和碱性催化剂哌啶或三乙胺加入到二氯甲烷中，于0℃滴加溶有磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应，TLC监控原料反应完全，经过水洗、萃取、分层、浓缩到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯。

3.根据权利要求1或2所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯和碱性催化剂哌啶或三乙胺的摩尔比为1:1.1:2。

4.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤b的具体过程为：将对硝基苯乙胺、(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物和碱性催化剂碳酸钾或三乙胺加入到甲苯中，加热至100℃回流反应，TLC监控原料反应完全，反应液冷却析晶，再用甲苯重结晶得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。

5.根据权利要求1或4所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-1-苯基-1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙烷、对硝基苯乙胺与碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的摩尔比为1:1:3。

6.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤c的具体过程为：将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇加入到乙醇和水的混合液中，再加入具有特异性的还原催化剂还原铁粉和醋酸后加热至100℃搅拌反应，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液经减压蒸馏蒸出乙醇和水，再用甲苯进行重结晶得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。

7.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤d的具体过程为：将(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和缩合试剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入饱和食盐水溶液洗涤，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米雷格隆。

8.根据权利要求1或7所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中偶联化合物的摩尔比为1:1.5，所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中碱性化合物的摩尔比为1:3。

9.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于具体合成路线为：

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