[发明专利]一种新型CT造影剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医用造影剂技术领域，具体涉及一种新型CT造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

CT成像，即X射线计算机断层显像，具有良好的密度分辨力和空间分辨力，已在临床中大规模使用。然而，CT的低软组织分辨力限制了其临床进一步应用。鉴于此，研究人员开发出多种CT造影剂以提高成像的造影效果，获得病灶部位的详细信息。目前临床采用的CT造影剂是碘基材料，由于碘的X射线衰减系数较低，临床上要想达到满意的增强效果必须使用大剂量的造影剂，而大量的造影剂对于心脏病患者来说无疑会使得心脏负荷过大；另外，碘剂循环时间短，代谢很快，大量的碘剂快速通过肾脏代谢，可能产生肾毒性问题，而对于肾病患者来说，则无法进行碘剂增强扫描。因此，寻找、制备新型的CT造影剂，通过肝脏进行代谢，并且用量小、生物安全性好，以满足临床需要，已成为当前亟需解决的难题之一。

发明内容

针对现有临床的需求，本发明的目的在于合成简单结构的纳米颗粒，实现高效能CT对比增强显像。

本发明人认识到，对于CT对比增强显像，造影剂的X射线衰减系数越大，需要的造影剂用量越低。Ba的原子序数是56，是目前临床上常用的胃肠造影显像剂，具有良好的生物相容性和安全性，其K吸收边为37KeV，使其在相对低电压区域具有良好的对比效果。Ho的原子序数是67，生物相容性好，已经在临床大规模使用，K吸收边为56KeV，在相对高电压区域具有良好的对比效果，是潜在的CT造影剂。纳米颗粒直径在2nm以上时，颗粒大部分被肝脏网状内皮系统吞噬最终通过粪便进行排泄。综上所述，利用Ba和Ho两种元素制备的新型CT造影剂，有望解决临床中传统造影剂用量大、肾毒性等难题，对临床影像的发展具有重要意义和价值。基于上述认识，完成了本发明。

一方面，本发明提供一种新型医用CT造影剂，所述CT造影剂为磷脂PEG修饰的BaHoF₅纳米颗粒。

本发明中的CT造影剂含有Ba、Ho元素，将两者的优点相结合，与现有的碘基造影剂相比，造影效果优异，用量小，肾毒性小。又，利用磷脂PEG对BaHoF₅颗粒进行亲水改性，从而增加其生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。本发明的造影剂可成功实现正常大鼠和脑卒中大鼠的血管成像和灌注成像，生物相容性好，对于医学疾病的诊断具有重要价值和意义。

较佳地，在所述纳米颗粒中，BaHoF₅与磷脂PEG的质量比为1：(5～10)。

较佳地，所述纳米颗粒的粒径为3～20nm。根据本发明，颗粒大部分被肝脏网状内皮系统吞噬最终通过粪便进行排泄，从而可以解决肾毒性的问题。

另一方面，本发明提供上述医用CT造影剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将BaHoF₅纳米颗粒分散于氯仿中，并加入磷脂PEG的氯仿溶液，得到第一混合液；

2)以旋蒸技术去除步骤1)制备的第一混合液中的氯仿，并向产物中加入水，通过超声使产物分散于水中；

3)分离步骤2)溶液中所含磷脂PEG修饰的BaHoF₅纳米颗粒。

本发明采用旋蒸即可同时进行磷脂PEG对BaHoF₅颗粒的修饰、以及溶剂的去除，制备方法简单，节省时间，提高效率。

较佳地，步骤1)中，BaHoF₅与磷脂PEG的质量比为1：(5～10)。

较佳地，步骤1)中，旋蒸的工艺参数：温度为30～65℃，时间为0.5～1.5小时，压强≤0.03mPa，旋转速度为50～150r/分钟。

较佳地，步骤1)中，BaHoF₅纳米颗粒的制备方法为：

a)将含有Ho³⁺和Ba²⁺的水溶液滴加入到含有乙醇、油酸和油胺的第二混合液中，搅拌1～2小时；

b)向步骤a)所得第二混合液中缓慢加入氟化钠的水溶液，得到第三混合液，搅拌1～2小时，第三混合液中Ba、Ho、F之间的摩尔比与所述CT造影剂中各组成元素的摩尔比相符合；

c)将步骤b)所得的第三混合液转移到水热釜中，密闭环境于140～170℃进行高温水热反应；

d)离心分离步骤c)所得混合液，并清洗分离产物，即得BaHoF₅纳米颗粒。

较佳地，在第三混合液中，水、乙醇、油酸、油胺的体积比为(4～6)：(18～22)：(10～14)：(10～14)。