[发明专利]一种米拉贝隆的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物的合成技术领域,具体涉及一种米拉贝隆的制备方法。

背景技术

米拉贝隆（Mirabegron）是美国食品药品管理局（FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。米拉贝隆的英文名为：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethy]amino]ethyl]pheny]-4-thiazoleacetamide，化学结构式为：

现有技术中关于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：

如欧洲发明专利（EP1440969）涉及米拉贝隆的合成方法，其合成路线为：

然而，上述合成方法需要使用价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，甲硼烷-四氢呋喃溶液有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。

中国专利（CN103193730A）和（CN103304511A）都是以2-氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，先进行氨基保护得到米拉贝隆中间体A，再与对氨基苯乙醇缩合反应得到米拉贝隆中间体B，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应得到米拉贝隆中间体C，最后还原胺化脱去保护基得到米拉贝隆。该路线使用的原料廉价易得，未使用危险性的甲硼烷-四氢呋喃和昂贵并难以除去的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，但是该路线中米拉贝隆中间体A和对氨基苯乙醇的缩合容易形成酯的副产物，并且米拉贝隆中间体B合成米拉贝隆中间体C的过程中所使用的氧化剂邻碘酰苯甲酸价格较高，氧化副产物较多，而且需要经过四步反应，路线较长，因此生产成本相对较高。

中国专利（CN103896872A）使用对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料进行开环反应，再经过还原、缩合得到米拉贝隆，只需要三步反应，收率较高，但是 (R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物a）还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物b）的过程中，很容易使手性羟基脱去得到副产物（化合物d）。

本发明综合以上合成路线，经过改进设计了一种新型的米拉贝隆的合成工艺，不但能够有效避免昂贵原料的使用，而且还可以有效避免在(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经钯碳催化硝基还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇过程中手性羟基脱去副产物的出现。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的米拉贝隆的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈；

b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺；

c、缩合反应，(R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；

d、脱保护，(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；

e、胺酯缩合，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆，其中偶联试剂为1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBop）、N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）中任意两种或三种的组合物。

进一步限定，步骤a的具体过程为：将对氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮气保护条件下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液，加热回流反应，TLC监控原料反应完全，经过萃取浓缩得到对Boc氨基苯乙腈。