[发明专利]一种肿瘤VEGFR-3分子显像剂及其应用

说明书

本发明涉及一种肿瘤VEGFR‑3分子显像剂，含有结构式为⁶⁸Ga‑DOTA‑GGG‑Cyclic(CGLARGRGC)的多肽，其中DOTA为1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四羧酸，通过1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四羧酸的螯合作用与靶向VEGFR‑3分子多肽连接，并标记有放射性核素示踪剂⁶⁸Ga。本发明提供的一种利用PET检查的分子诊断剂⁶⁸Ga‑DOTA‑TMVP1′，填补了利用PET检查肿瘤新生淋巴管多肽显像剂的空白，对以后的临床VEGFR‑3分子诊断及指导肿瘤患者个性化有巨大的帮助。

技术领域

本发明涉及核医学显像技术领域，尤其涉及一种肿瘤VEGFR-3分子显像剂及其应用。

背景技术

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科最常见的三大恶性肿瘤疾病。其中卵巢癌具有不能早期诊断、易复发和预后差等特点。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，随着宫颈癌早期筛查的普及，宫颈癌的预后明显改善，但仍存在着复发难治性病例。我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。因此迫切需要研发新型肿瘤显像剂及新型有效靶向药物以达到早期诊断及个性化治疗的目的！

肿瘤的发生及发展具有肿瘤特有的生物学过程。其中肿瘤细胞表面会特异性的表达肿瘤标志受体蛋白，另外肿瘤细胞会募集间质细胞如血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞分别形成新生血管和新生淋巴管。科学家研究发现肿瘤细胞特异的表面分子标志物与肿瘤组织的间质细胞可以作为靶向分子诊断与治疗的靶点，如临床使用核素标记的奥曲肽对神经内分肿瘤表面标志物生长抑素受体显像、核素标记RGD多肽对整合素受体显像和贝伐单抗用于抑制肿瘤新生血管的形成等。

随着研究的进展，小分子多肽靶向诊断剂越来越受到大家的关注，越来越多的具有靶向性的小分子多肽正在被不断的开发出来，如RGD肽、APN肽、 BBN肽、奥曲肽等等。这其中奥曲肽、RGD肽的研究最广泛，¹⁸F-Galacto-RGD 正在对多形性脑胶质瘤病人进行三期临床试验。

淋巴管形成是肿瘤生长过程中的必然阶段，许多肿瘤主要通过淋巴管转移，如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等等。随着近来研究的加深，发现了一些的淋巴管内皮细胞特异性表达的蛋白，如LYVE1、PROX1、VEGFR-3，这些表面蛋白不但可以作为区分淋巴管同其他血管的标志，还可以作为靶向位点。 VEGFR-3作为血管内皮生长因子的受体，可以促进肿瘤的增殖、侵袭与转移。它主要表达于新生淋巴管内皮细胞表面，但在血管生成过程中的血管内皮细胞表面也有少量的表达。

PET检查(即正电子成像技术)是近年来兴起的最先进的诊断技术，它相对于传统的SPECT检查(中文名称为单光子发射计算机断层成像术)，具有高空间分辨率、高清晰、高灵敏等特点，可以反应细胞能量代谢情况或细胞分子表达情况，结合CT或MRI是迄今为止对肿瘤诊断敏感度最高的检查技术。目前临床上PET显像剂为¹⁸F-FDG，可反应全身葡萄糖代谢情况。因为肿瘤细胞高能量代谢状态，因此可以达到诊断肿瘤病灶的情况。但¹⁸F-FDG显像剂也有一定的局限性。首先，¹⁸F-FDG只能评价肿瘤大小与代谢的改变，不能看出肿瘤内部的血管、淋巴管改变情况，往往是要在治疗几个月后，肿瘤的形态发生了改变，才能评价治疗是否有效，因此不能及时的了解治疗的效果。其次，由于¹⁸F-FDG是利用葡萄糖代谢的原理来进行检查的，因此不适合高血糖病人的临床检查。另外同一种肿瘤的患者其肿瘤生物学特性亦不同，肿瘤患者的个性化治疗越来越重要，如何选择合适的病人来进行靶向治疗越来越受到人们的关注。因此迫切的需要开发新型靶向诊断剂应用于临床 PET显像技术。