[发明专利]苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其治疗作用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并呋喃类衍生物，该类化合物具有抗肿瘤方面的用途以及作为HIF1α抑制剂在医学上的治疗作用。

背景技术

苯并呋喃结构作为一类重要的杂环化合物，广泛存在于各种天然产物及临床药物中，具有广泛的药理学活性，例如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗心率失常等。

研究表明,低氧环境是实体瘤在发展过程中必经的环境条件。目前,主要有以下针对肿瘤低氧的治疗策略：放射治疗配合使用烟酰胺和吸入卡波金气体、生物还原剂、低氧诱导因子-lα(HIF-lα)抑制剂、低氧调控的基因治疗等,其中HIF-lα抑制剂己经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。HIF-lα是Semenza等(Semenza,G.L.MollCellBiol.1992,12(12):5447-5454)发现的细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白,它是恶性肿瘤适应低氧微环境的关键因子,能引起肿瘤细胞的无氧糖酵解,引发肿瘤的血管生成,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为，使肿瘤细胞能适应低氧环境,其表达程度与预后不良成正相关。

HIF-lα抑制剂根据作用特点不同将其分为以下几类：l)作用于HIF-lα上游相关信号通路的化合物，如mTOR抑制剂雷巴霉素及其酯化物等；2)抑制HIF-1αmRNA的表达,如HIF-lα的反义寡核苷酸EZN-2968等；3)抑制HIF-lα蛋白合成，如喜树碱类Topl抑制剂拓扑替康等；4)促进HIF-lα蛋白降解，包括YC-l等；5)阻断HIF-lαDNA与靶基因的结合，如阿霉素等；6)通过抑制HIF-lα-p300蛋白蛋白相互作用，抑制HIF-lα介导的下游基因转录激活，如Chetomin、苯并吡喃类衍生物KCN1等；7)其他如烟酸/异烟酸、布洛芬和塞来昔布等。

发明内容

本发明公开了一类苯并呋喃类衍生物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物具有较好的抗肿瘤增殖活性，尤其是各种固体实体瘤，包括大肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、胰腺癌、头部或颈部癌症、宫颈癌、卵巢癌、直肠癌、食道癌、小肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、前列腺癌、膀肤癌、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌和中枢神经系统肿瘤。

本发明的苯并呋喃衍生物还可以有效的抑制HIF1α信号通路，从而抑制HIF1α下游基因的转录激活，对固体实体瘤的血管生成、耐药、增殖、能量代谢等均有作用，从而达到抑制肿瘤的作用。

研究其机制发现该类化合物结构与HIF抑制剂KCN1相似。其抑制HIF1α信号通路的活性，部分作用是通过抑制HIF1a-p300相互作用产生的。HIF抑制剂KCN1虽然具有很好的HIF1α抑制活性，但其水溶性较差，其包含的苯并吡喃结构体内稳定性较差，且对肿瘤细胞的体外细胞毒实验抑制作用不强。而本发明的苯并呋喃结构较苯并吡喃结构更稳定，且体外细胞毒实验抑制作用更强。为了更好研究该类化合物，测试了其衍生物的抗肿瘤活性及对HIF1α信号通路的影响。发现该类化合物大部分均对HIF1α信号通路有很好的抑制活性，而其中部分化合物对ΗIF1α-p300存在抑制作用。并且都具有较好的抗肿瘤增殖活性。

本发明的化合物(I)结构式如下：

其中R¹代表氢、C₁-C₃烷基、羧基、C₁-C₃的氨基甲酰基、

R²代表氢、C₁-C₃烷基、羧基或R⁵代表C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、NR⁶R⁷或-NH-(CH)_2m-NR⁶R⁷其中m是2或3；R⁶、R⁷各自独立地代表氢、C₁-C₄烷基、乙酰基或苯基，或者R⁶和R⁷连接成四到六元杂环；