[发明专利]银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。

背景技术

隐球菌(Cryptococcosus)是遍布自然界的一种重要酵母菌，隐球菌属包括70余种，其中临床致病感染以新生隐球菌和格特隐球菌最为常见。隐球菌主要经宿主呼吸道吸入侵犯肺部，临床多表现为无症状性肺炎，常为宿主正常免疫功能所清除或转化为潜伏感染状态；当机体免疫功能严重抑制或削弱时，潜伏在肺部的隐球菌活化入血循环、播散引发系统性感染，尤嗜感染中枢神经系统。隐球菌感染的临床结局主要取决于其毒性因子表达与宿主免疫应答能力之间的相互作用，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者、艾滋病、白血病等患者易患本病。隐球菌感染依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。

隐球菌病的临床治疗主要依赖于抗真菌药物，通常可选用的药物主要包括两性霉素B及其脂质体、氟康唑、氟胞嘧啶等。然而，这些抗真菌药物具有显著的毒副作用和日趋上升的耐药性，是当前困扰侵袭性真菌病临床治疗的重要挑战。两性霉素B疗效确切，但剂量相关的药物毒副作用(如肝肾毒性、溶血性贫血等)对基础情况不佳的患者考验重大，令很多临床医师望而生畏；氟康唑可以透过血脑屏障进入中枢神经系统，是临床为数不多可用于隐球菌感染治疗的可选药物，然而其临床耐药株已然出现，且单独用药时疗效不佳；氟胞嘧啶单药治疗可迅速诱导临床耐药。因此，尽快研发出新型安全高效的抗真菌药物或联合用药方案已然迫在眉睫。

近十年来，纳米科技在全球范围内掀起了一场新的工业革命，推动了生物、医药、信息、化工、国防等领域科技的巨大发展。纳米银材料，具有稳定的物理化学性能(表面等离子体共振效应SPR)，可有效杀灭多数细菌、真菌以及肿瘤细胞，已广泛应用于医疗卫生、医疗器械、纺织、涂料、日用品、生态环境等领域。然而，纳米银材料的光热稳定性较差，经强光照射后物理生物特性可发生改变，在此基础上新合成的银包钯纳米材料(Pd@Ag)显著克服了该缺点。银包钯纳米材料以理化特性良好的钯纳米制剂为“种子”，加入不同比例的还原态银离子后形成不同直径的Pd-Ag核心-外壳双金属纳米材料，其大小形状均匀，光热转化效率高，光热稳定性和生物兼容性极佳，目前已成功应用于抗恶性肿瘤及抗细菌感染治疗研究(Huang X,Tang S,Liu B,Ren B,Zheng N.Enhancing the photothermal stability of plasmonic metal nanoplates by a core-shell architecture.Adv Mater.2011.23(30):3420-5.；Mo S,Chen X,Chen M,He C,Lu Y，Zheng N.Two-dimensional Antibaterial Pd@Ag Nanosheets with a Synergetic Effect of Plasmonic Heating and Ag+Release.J Mater Chem B.2015(Accepted).)。

但目前尚未见有关银包钯纳米制剂用于抗隐球菌治疗的相关报道，也未见有关银包钯纳米制剂和其他抗隐球菌药物联用的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供银包钯纳米制剂的新用途，具体是银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。

本发明的第一方面，提供了银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。

所述的银包钯Pd@Ag纳米制剂，粒径为1-120nm。

所述的银包钯Pd@Ag纳米制剂，粒径为5-120nm具有较佳的抗隐球菌效应；最佳的，粒径为80nm。

本发明经细胞实验表明，在多种常见的侵袭性真菌病原体之中，不同直径银包钯纳米制剂仅对隐球菌具有良好的抑制活性，其抗真菌活性略次于两性霉素B(AmB)，但显著高于氟康唑(FCZ)。

而且，低浓度(≤5μg/ml)不同直径的Pd@Ag纳米制剂对HeLa细胞的毒副作用较小。

在本发明的一个优选实施例中，Pd@Ag纳米制剂(80nm)对不同基因型新生/格特隐球菌的临床株或分离株均有良好的抑菌效应。

本发明所述的抗隐球菌感染药物，是以Pd@Ag纳米制剂作为唯一活性成份，或者包含Pd@Ag纳米制剂的药物组合物。

所述的抗隐球菌感染药物中Pd@Ag纳米制剂的含量为0.1-99wt％。