[发明专利]AC016745.3作为前列腺癌分子靶标及其在诊断试剂盒中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种前列腺癌分子靶标AC016745.3及其在诊断试剂盒中的应用，包括通过该生物分子靶标在前列腺癌高危人群的筛选、前列腺癌的诊断、前列腺癌治疗及状况的监测、前列腺癌指导用药的监测及前列腺癌预后检测等领域的应用。

背景技术

根据《ASCO年度报告：2015临床肿瘤学进展》中相关内容，液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。血液中的一些分子标志物已经被应用于一些疾病的诊断，如谷丙转氨酶用于肝炎的诊断，白细胞数目用于判断炎症。血液循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)是一种无细胞状态的胞外游离DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中，体细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，其主要是由短的单链或双链DNA以及单链与双链DNA的混合物组成，以DNA蛋白质复合物或游离DNA两种形式存在。ctDNA来自肿瘤细胞的体细胞突变，因此，ctDNA是一种特征性的新的肿瘤生物标记物，并且还可以被定性、定量和追踪，将成为临床肿瘤的早期诊断、预后判定及跟踪随访等提供一系列方便、快捷、特异、无创或微创和分子生物学检测手段，尤其对于一些不具有典型临床症状、检查无特异性和诊断困难的肿瘤可避免复杂的、具有创伤性的活检。结合新一代测序技术(NGS)将变成“液体活检”，并替代侵入组织性活检。

AC016745.3属于lncRNA（longnon-codingRNA，长链非编码RNA），是一类转录本长度超过200个核苷酸的非编码RNA，近年研究发现它是一类具有重要生物学功能的RNA,参与基因组印记、染色体沉默、染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程，在细胞分化和发育、基因转录和翻译、遗传和表观遗传等生命活动中均发挥重要的调控作用。近年来，越来越多的权威研究证实lncRNA在肿瘤的发生发展中起着抑制或促进肿瘤的作用，在调控肿瘤细胞增殖、凋亡、细胞周期、侵袭转移能力等方面，均具有十分重要作用。目前己有较多lncRNAs被证实在包括乳腺癌、前列腺、黑色素瘤、肝癌、结肠癌、膀胱癌等在内的人类多种肿瘤中存在差异表达并执行重要的调控功能。早期有效检测肿瘤的发生、发展及提高抗癌药物的疗效对于癌症的治疗尤为重要，发明新型肿瘤标志物作为诊断与治疗的靶点一直是肿瘤研究的热点。

前列腺癌是常见的男性生殖系统恶性肿瘤之一。世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二，在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更加迅速。前列腺癌患者主要是老年男性，一般在50岁以后发病，95%发生于60岁以上的老年男性，发生率持续地随着年龄增长而增加。前列腺癌早期多无任何症状，即使有所不适，也不足以引起病人的重视，当肿瘤增大压迫尿道时，又往往与前列腺增生相混淆。在我国约80%的病人首先发现远处转移病灶才发现前列腺癌。此时，病变已达晚期，预后不良。

前列腺癌的临床诊断方式目前主要有直肠指检、血清前列腺特异性抗原（PSA）检测、直肠超声波检测、活组织病理检查等。直肠指检是最简单、最经济实用的方法，主要通过医生的食指触摸前列腺，用以发现很多无症状的前列腺癌患者，有可能获得早期诊断及根治的机会。但以上的方法都存在局限性。例如直肠指检的局限性主要在4个方面：（1）患者前列腺肿块不大时，易漏诊；（2）部分患者前列腺癌肿大不明显，但已属于晚期，不易根治；（3）患者直肠有疾患时不能使用此检测；（4）医生经验不足时可能有漏诊或者误诊的可能。正常情况下血液中的PSA不高（不高于4ng／ml），当处于前列腺癌及其他前列腺疾病患病状态时，PSA升高成为目前筛查前列腺癌最敏感的瘤标，但其也存在一定局限性：（1）需要取血检测，对患者有一定的损伤；（2）PSA增高也常见与非前列腺癌疾病，如前列腺炎症、前列腺肥大等，因此不易确诊；（3）PSA增高确诊前列腺癌时，往往患者已经属于中后期，达不到早期诊断的目的。前列腺超声波检测操作简单直观、无损伤，通过显示肿块的大小、数目、位置、密度、边缘、形体、有无钙化及钙化的形态、大小、数目、分布以及周围的晕环、皮肤改变等提供定位及定性征象并判断病变的性质；其局限性是：（1）对致密性的小癌灶容易漏诊；（2）有时候不能提供明确的定性诊断；（3）因其不能显示肿瘤的内部结构及周围组织所以诊断符合率很低；（4）对一些缺乏典型征象的实性良恶性肿块有较高的误诊率。活组织病理检查因其创伤性、复杂性不能作为初筛的手段，但它是前列腺癌确诊的金标准，一般与其他方法技术连用。