[发明专利]阿托伐他汀钙及组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种作为血脂调节剂的药物组合物，特别是涉及一种作为血脂调节剂的包含阿托伐他汀钙的药物组合物。

背景技术

阿托伐他汀钙，英文名AtorvastatinCalcium，化学名为：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)三水合物，分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O，分子量：1209.4(三水合物，无水物为1155.3)。阿托伐他汀钙的化学结构式如下：

阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀钙可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀钙也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀钙降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀钙可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

临床上应用的阿托伐他汀钙有以商品名立普妥销售的片剂，规格为10mg、20mg、40mg等，用于治疗高胆固醇血症、冠心病等。对于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。对于冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

已知阿托伐他汀或其药用钙盐中存在多种杂质，例如对映体杂质、非对映体杂质、去氟化物、双氟化物、环氧化物等。鉴于阿托伐他汀(即游离酸(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸)的庚酸侧链的3-位和5-位存在2个手性碳原子，其立体构型为(3R,5R)，可称为(3R,5R)-阿托伐他汀。其它作为杂质的立体异构体包括(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀。由于目前作为药用的阿托伐他汀以其钙盐(游离酸：钙＝2：1)存在，而阿托伐他汀在形成钙盐时，这些作为杂质的(3S,5S)-阿托伐他汀、(3R,5S)-阿托伐他汀、和(3S,5R)-阿托伐他汀亦优选地同时形成其钙盐(游离酸：钙＝2：1)。

阿托伐他汀的合成首次公开于US4681893，其中实施例1制备得到了包含吡喃环的内酯化合物。在US5273995的实施例10中，公开了从上述内酯化合物开始先形成钠盐，接着该钠盐与氯化钙反应生成阿托伐他汀钙盐的过程。在这诸多的反应步骤中，有引入例如上文所述杂质的可能。

鉴于临床上存在使用高品质药品的期待，因此本领域技术人员仍然期待提供具有良好品质例如杂质含量低的阿托伐他汀钙。

发明内容