[发明专利]异喹啉类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异喹啉类化合物及其合成方法。

背景技术

含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发的重要目标之一。在2014年全球销量前25位的品牌药物中，都具有含氮杂环骨架。各种取代的异喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环，它们被广泛地应用于医药领域。这类化合物由于其广谱的抗菌性、较强的抗菌作用、较好的药物耐受性等特点，已作为重要的合成抗菌药在临床上得到广泛应用。例如，小檗碱对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用。小檗碱的盐酸盐，俗称盐酸黄连素，已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。因此发展一种能高效合成异喹啉类化合物，特别是制备各类取代的异喹啉类化合物的新方法，具有重要的意义。它不仅可以为异喹啉类药物提供重要的合成中间体（见参考文献：IJzerman, A. P. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2227）。同时合成的各种取代的异喹啉类化合物本身也可供生理活性筛选（见参考文献：Koskinen, A. M. P. et al. Bioorg.Med. Chem.2009, 17, 4441）。

文献中报道过的合成异喹啉化合物的方法主要有以下几种：

（一）2007年，Porco小组在三氟磺酸银催化下，通过设计底物来实现分子内的串联环异构化，然后与炔烃进行偶极环加成反应来构建异喹啉类化合物分子骨架。机理研究发现，银催化的环异构化生成N-甲基亚胺叶立德是形成吡咯异喹啉骨架的关键中间体。但是该方法的原料合成较为复杂（见参考文献：Su, S.; Porco, J. A. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 7744）。

（二）Ellman课题组使用N-苄基亚胺与炔烃在Rh催化下，随后又在钯-碳催化下进行氢化反应合成异喹啉类衍生物。但是该方法同样存在原料合成复杂等缺点（见参考文献： Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 3645）。

（三）2012年，刘国生课题组利用邻位炔烃取代的亚胺类底物，利用硝酸银作为催化剂，NFSI作为氟源和氧化剂，一步法得到4-氟取代的异喹啉类化合物。但是该方法对底物的范围有较大的限制，且使用了过量的原料造成浪费（见参考文献：Xu, T.; Liu, G. Org. Lett.2012, 14, 5416）。

(四) 2014年，黄汉民课题组利用Rh(III)作为催化剂，通过顺序的C-H/N-N键的活化反应，使甲酮偶氮化合物与炔烃反应，高效率地得到多取代的异喹啉类化合物。此反应的原子经济性高，仅使用空气作为氧化剂就可以在室温的条件下完成（见参考文献：Huang, H. Org. Lett.2014, 16, 3532）。

综上所述，异喹啉类化合物的合成方法有以上几种，但是这些反应的底物都相对比较复杂，往往要通过几步反应得到。并且，这些反应往往需要使用较昂贵的过渡金属作为催化剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种异喹啉类化合物。

本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

R¹为：苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基萘基；

R²为：甲基、苯基、4-甲基苯基、苄基；

R³为：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酰胺；

R⁴为：苯基、4-氯苯基、叔丁基、甲酸甲酯。

根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

一种多取代的异喹啉类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：

R¹为：苯基、4-甲基苯基或2-甲氧基萘基；R²为：氢、甲基、苯基、4-甲基苯基或苄基；R³为：甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺；R⁴为：苯基、4-氯苯基、烷基或甲酸甲酯。