[发明专利]一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂。

背景技术

盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景看好。

由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔化合物，该化合物与现有技术相比，纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂，包括盐酸法舒地尔和赋形剂，所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由3重量份的盐酸法舒地尔、15-21重量份的赋形剂制成。

作为优选，以重量份计，所述组合物冻干粉针剂由3重量份的盐酸法舒地尔、18重量份的赋形剂制成。

作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取处方量盐酸法舒地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸法舒地尔重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-25℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为海藻糖。

作为优选，所述的冷冻干燥为：

预冻：将分装好的药液于-25℃保温冻干5小时；

升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18小时；

干燥：将升华结束后的样品升温至35℃，保温干燥3小时。

作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。

本发明组合物冻干粉针剂中的盐酸法舒地尔晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸法舒地尔粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为盐酸法舒地尔重量的6倍的去离子水中，130转/分钟搅拌10分钟；

（2）90转/分钟搅拌下加入体积为盐酸法舒地尔重量的4倍的乙醇，同时升温至30℃；

（3）溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌下滴加0℃的体积为盐酸法舒地尔重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为3:1，2h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得盐酸法舒地尔晶体。