[发明专利]高负载及pH可控释放阿霉素的纳米钻石药物制备和应用有效

专利信息
申请号: 201510591826.4 申请日: 2015-09-16
公开(公告)号: CN105106970B 公开(公告)日: 2018-02-06
发明(设计)人: 李林;李英奇;杨斌盛 申请(专利权)人: 山西大学
主分类号: A61K47/60 分类号: A61K47/60;A61K47/69;A61K47/04;A61P35/00
代理公司: 山西五维专利事务所(有限公司)14105 代理人: 张福增
地址: 030006 山*** 国省代码: 山西;14
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摘要:
搜索关键词: 负载 ph 可控 释放 阿霉素 纳米 钻石 药物 制备 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及纳米药物,具体涉及一种高负载及pH可控释放阿霉素的纳米钻石药物及其制备方法,以及该药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症严重危害着人类的生命健康,其发病率和死亡率在全世界范围内仅次于心脏病和传染疾病。目前,癌症的主要治疗手段有手术切除、放射疗法和化学疗法三种。如果肿瘤只在某个局部范围内生长或发现时间较早,适合采用手术切除和放射疗法这两种治疗手段。但是,通常病人发现肿瘤的时候己经处于癌症中晚期,且常常伴随着病灶转移和扩散的迹象,这种情况下化学疗法才是病人存活的唯一希望。传统的化学疗法是通过口服或静脉注射抗癌药物(如阿霉素、喜树碱、紫杉醇、顺铀等,使这些抗癌药物经血液循环系统到达肿瘤部位,以此杀死癌细胞。然而,这些临床中使用的抗癌药物通常具有很强的细胞毒性,并且缺乏特异识别性,在杀死癌细胞的同时,也会杀死正常的组织细胞。此外,化学疗法还存在药物生物利用率低的缺点,具体表现为癌细胞对药物的摄入效率较低,药物在血液循环过程中难以跨过生理障碍到达肿瘤部位。这些问题都不同程度地限制了抗癌药物的使用剂量和应用范围,阻碍了化学疗法在癌症治疗中的应用,亟待人们的解决。

纳米材料由于具有独特的尺寸优势,靶向功能,可跨越生理屏障,多功能性,能增溶疏水性药物,可提高药物的稳定性,对药物的可控释放,降低药物的毒副作用等化学和物理特性,使其在药物传输方面具有很多优越性,受到了材料科学家和临床医生的重视并得到了广泛的研究。纳米钻石因其具有低毒性、高生物相容性和表面易修饰特性,将其作为载体制备纳米药物时受到了众多研究者的青睐。PEG在水溶液和一些溶剂中具有极好的溶解性,无毒且具有低的免疫原性,这使其制备过程具有灵活性且在制备肿瘤药物中得到了广泛应用。基于此,本文以H2N-PEG-COOH修饰纳米钻石,在柠檬酸钠或醋酸钠作用下物理吸附化疗药物阿霉素制备得到高负载及pH控释的纳米药物,并研究了该种药物的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高负载及pH可控释放阿霉素的纳米钻石药物及其制备方法,以及该药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的一种高负载及pH可控释放阿霉素的纳米钻石药物的制备方法,包括如下步骤:

(1)取真空干燥的羧基化纳米钻石,按每毫克羧基化纳米钻石加入1-1.5mL的浓度为0.1M、pH为5.8的MES缓冲溶液中,超声分散30min形成悬浊液,再按每毫克羧基化纳米钻石加入0.2mg EDC、0.25mg NHS,室温搅拌反应6h,反应完毕后以15000rpm高速离心5min弃除上清液,得到活化羧基的纳米钻石沉淀物;接着将活化羧基的纳米钻石沉淀物迅速分散到浓度为0.1M、pH为8.4的硼酸缓冲溶液中,经过短暂超声分散形成悬浊液,再按每毫克活化的羧基化纳米钻石快速加入0.3mg聚乙二醇(H2N-PEG-COOH),继续室温搅拌反应12h,待反应结束,以15000rpm高速离心5min吸除上清液,并用0.1M、pH 8.4的硼酸缓冲溶液高速离心洗涤三次,获得纳米钻石-聚乙二醇(ND-PEG-COOH)沉淀物;

(2)取真空干燥的纳米钻石-聚乙二醇(ND-PEG-COOH)1mg,按每毫克ND-PEG-COOH加入1-1.5mL柠檬酸钠(Na3Cit,1.0M)溶液,超声分散1小时形成悬浊液,再按每毫克ND-PEG-COOH加入0.1-0.2mg阿霉素(DOX),避光于摇匀仪上反应6小时,待反应完毕,以15000rpm高速离心5min收集上清液,并用1.0M柠檬酸钠(Na3Cit)继续以15000rpm高速离心5min洗涤三次,制得纳米钻石-聚乙二醇-阿霉素/柠檬酸钠(ND-PEG-DOX/Na3Cit)纳米药物,真空干燥,冷藏,避光保存。

所述的柠檬酸钠可以用醋酸钠替代。

上述制备的高负载及pH可控释放阿霉素的纳米钻石药物可以在制备抗肿瘤药物中应用。

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