[发明专利]一种埃索美拉唑钠盐的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种埃索美拉唑钠盐的纯化方法，具体涉及一种不对称氧化得到的埃索美拉唑钠盐的纯化方法。

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠(Esomeprazolesodium)，奥美拉唑钠的左旋异构体。其结构式如下：

埃索美拉唑是质子泵抑制剂的新成员，质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)与胃壁细胞H、K-ATP酶共价结合，抑制该酶的活性、胃酸的分泌，普遍应用于胃食管返流病、消化性溃疡等酸相关性疾病的治疗，疗效较好。现有的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，埃索美拉唑(Esomeprazole)为奥美拉唑的左旋异构体，起效快、抑酸效果更好。

埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同，即在酸性条件下质子化，埃索美拉唑转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。

目前，埃索美拉唑钠的合成主要有两种方法，手性拆分奥美拉唑和不对称合成。

在工业上，就原子经济性和绿色化学的角度来说，不对称催化合成方法更佳，是工业生产发展的必然方向。

不对称催化合成可能产生的无机杂质和有机杂质较多，所以对于不对称合成得到的埃索美拉唑钠盐的纯化工艺的研究有重要意义。

埃索美拉唑钠的不对称合成首先公开在WO9427988中，其先将埃索美拉唑溶于2-丁酮，再加入氢氧化钠的水溶液和甲苯，然后再加入2-丁酮使溶液均相澄清，搅拌过夜析晶。溶剂使用量与埃索美拉唑粗品的比例为40ml/g，溶剂用量较大，成本较高。

WO0389408描述了在催化剂催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到埃索美拉唑的方法。其中给出了两种埃索美拉唑钠的纯化方法，一种是用乙睛，另一种是用丙酮-氯化钠水溶液，这两种方法，都没有粗品的溶解-再析出过程，因此纯化效果差。

CN102321071公布了一种用无机碱催化生产埃索美拉唑钠的方法，它采用先将埃索美拉唑粗品溶于埃索美拉唑钠的不良溶剂中，再向其中加入氢氧化钠水溶液，搅拌析晶。收率提高，但是不能完全除去无机杂质。

CN201110280694.5公布了一种埃索美拉唑钠的纯化方法，该方法将埃索美拉唑钠盐悬浮于热的不良溶剂中，缓慢加入良溶剂，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出白色固体后过滤，真空干燥即得。该方法溶剂使用量是埃索美拉唑钠粗品的7倍以上，生产成本比较高。

CN201210496101.3公布了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的纯化方法，其包括如下步骤:将埃索美拉唑盐加入甲醇，溶解，析出，过滤，析出物用不良溶剂加热回流，过滤得滤饼。只是用甲醇析晶收率较低。

发明内容

本发明主要针对不对称氧化得到的埃索美拉唑钠盐的纯化，其制备过程中加入络合试剂来调整构型以达到不对称氧化的目的。前期曾经尝试过将埃索美拉唑钠盐粗品溶于醇类溶剂中，但是产品未能全溶且加热也不能全溶，说明产品中可能存在溶解性较差的杂质，所以我们加入了过滤环节，再加入不良溶剂使产品析出。这样精制的产品纯度很高，但是钠含量偏低。针对上述情况，考虑可能是埃索美拉唑钠盐在溶剂中有分解也可能是存在络合物未成盐，本发明中发现将埃索美拉唑钠盐粗品加入碳酸氢钠水溶液，搅拌充分游离埃索美拉唑钠，然后过滤，滤液再加溶剂搅拌析晶，过滤干燥得埃索美拉唑钠纯品，钠含量符合药典要求。

一种埃索美拉唑钠盐的精制方法，包括如下步骤：

第1步、将NaHCO₃水溶液加入到埃索美拉唑钠盐粗品中，再加入溶剂，搅拌，过滤；

第2步、在第1步所得的滤液再加溶剂搅拌析晶，经过滤得到湿品，再将湿品干燥得埃索美拉唑钠产品。

所述的埃索美拉唑钠盐粗品是通过不对称氧化制备得到的。不对称氧化是针对手性化合物有选择性的氧化。

所述的NaHCO₃水溶液的质量浓度是6.7％。

加入NaHCO₃水溶液的重量为埃索美拉唑钠盐粗品重量的0.3～0.4倍，优选为0.35倍。

所述的第1步中，搅拌温度是在20～35℃，优选24±4℃。

所述的第1步中，搅拌的时间为4～20小时，优选16～18小时。