[发明专利]一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明是一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇类磷脂化合物和其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。

背景技术

紫杉醇是一种生物碱，可以从植物中提取，也可进行化学合成。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过II-III期临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇虽然具有良好的抗肿瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能导致过敏反应，患者用药前需预服抗过敏药物。有研究表明，聚氧乙烯蓖麻油的应用降低了紫杉醇的抗肿瘤活性，同时紫杉醇由于选择性差，具有较强的毒性作用，易产生耐药性，无法透过血脑屏障等缺点。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。

紫杉醇及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成或半合成。紫杉醇或其类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善紫杉醇的缺陷，许多研究机构和企业对紫杉醇的化学结构进行了改性，或者制成脂质体等。另一方面，紫杉醇及其类似物用于肿瘤治疗存在副反应大等缺陷。因此有必要通过对紫杉醇及其类似物进行结构修饰，或者采用高效的载体系统，以达到提高药物溶解性、靶向性，提高疗效，降低毒性，克服耐药性的目的。

脂质体是一种新型药物制剂，是抗癌药物的重要载体。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，当分散于水相时，分子中的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相中，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，即脂质体。作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，难以发挥良好的药效。将药物分子通过共价键结合到磷脂分子结构中构成前药，可以避免药物渗漏。通过使紫杉醇类药物活性基团与磷脂之间的共价键断裂，紫杉醇类磷脂前药分子或脂质体缓慢释放药物。由于前药分子释放药物的速度太慢，导致紫杉醇类磷脂前药或脂质体药效下降。

本发明利用2分子的紫杉醇或其类似物活性结构部分作为疏水尾通过易降解的间隔臂与磷脂亲水头通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，可以使药物快速释放出来；本发明的紫杉醇类磷脂化合物的溶解性显著优于紫杉醇及其衍生物；本发明将紫杉醇类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有靶向性特点，用于肿瘤治疗。这种紫杉醇类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体，经酶、谷胱甘肽作用等降解，快速释放药物，发挥药效。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于提供一种快速释放紫杉醇类化合物，提高紫杉醇类化合物溶解性和药效的紫杉醇类磷脂化合物，同时提供一种基于该紫杉醇类磷脂化合物的药物组合物，以及该紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：为了对化合物命名和定位，定义紫杉醇各原子的位置如下：

本发明涉及的所有紫杉醇及其类似物或其磷脂化合物的母环均按照式(A)中的位置进行定义，且母核主要碳原子的构型为：1S，2S，3R，4S，5R，7S，8S，10R，13S，2’R，3’S。

本发明的紫杉醇类磷脂化合物，为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：