[发明专利]4,5-亚甲基-L-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种催化剂，具体来说是4,5-亚甲基-L-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用。

背景技术

Michael加成反应是有机合成中非常重要的一类形成C-C键的反应，尤其醛与硝基烯烃的不对称Michael加成是合成许多重要药物活性中间体的关键路径。

Betancort和Barbas报道了第一个使用有机催化剂(Org.Lett.2001,3,3737-3740)催化醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，但对映选择性较低。

目前A.Alexakis(Chem.-Eur.J.2011,17,13433-13437)、C.Palomo(Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,5984-5987)、T.P.Loh(Org.Lett.2010,12,1220-1223)、A.S.Demir(Tetrahedron:Asymmetry2010,21,112-115)等课题组研究了一系列脯氨酸类催化剂来提高立体选择性，虽然取得了一定的成果，但是仍存在许多缺陷，如催化剂制备较为复杂、反应活性低、反应条件苛刻、催化效率低、产率低。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了4,5-亚甲基-L-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用，所述的这种应用解决了现有技术中不对称Michael加成反应催化剂用量大、反应条件苛刻、催化效率低、产率低的技术问题。

本发明提供了4,5-亚甲基-L-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用。

进一步的，所述4,5-亚甲基-L-脯氨酸为反式-4,5-亚甲基-L-脯氨酸或者顺式-4,5-亚甲基-L-脯氨酸。

本发明还提供了采用4,5-亚甲基-L-脯氨酸催化不对称Michael加成反应的方法，包括下述步骤：

1)称取式Ⅰ结构的醛和式Ⅱ结构的硝基烯烃，所述硝基烯烃、醛与4,5-亚甲基-L-脯氨酸的摩尔比为：0.1:0.9～1.1：0.002～0.02，所述的式Ⅰ结构的醛和式Ⅱ结构的硝基烯烃如下所示，R₁为烷基，R₂为芳香基团或取代的芳香基团；

2)硝基烯烃、醛进行不对称Michael加成反应，得到醛与硝基烯烃的不对称Michael加成产物，反应温度为-20～20℃，加成反应时间为2～72h。

进一步的，将4,5-亚甲基-L-脯氨酸和醛在添加剂以及溶剂中反应，得到反应液，向反应液中加入硝基烯烃进行加成反应，得到醛与硝基烯烃的不对称Michael加成产物。

进一步的，所述R1为甲基、乙基、正丁基、异丙基，R2为环己基、苯基、取代苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、货真噻吩基。

进一步的，所述添加剂为苯甲酸、乙酸、TsOH、TFA、DABCO、DMAP、乙腈、DBU、TMEDA、DIPEA、或者吡啶中的一种或一种以上的组合。

进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、异丙醇、THF、或者DMF中的一种或一种以上的组合。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明以4,5-亚甲基-L-脯氨酸为手性催化剂，应用于醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应，所述4,5-亚甲基-L-脯氨酸具有简单易得、催化效率高等优点，与L-脯氨酸相比，得到的加成产物产率高、非对映体选择性高、对映体选择性高，绿色环保，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例4提供的加成产物a的¹H核磁共振谱图；

图2为本发明实施例4提供的加成产物b的1H核磁共振谱图；

图3为本发明实施例4提供的加成产物c的1H核磁共振谱图；

图4为本发明实施例4提供的加成产物d的1H核磁共振谱图；

图5为本发明实施例4提供的加成产物e的1H核磁共振谱图；

图6为本发明实施例4提供的加成产物f的1H核磁共振谱图；

图7为本发明实施例4提供的加成产物g的1H核磁共振谱图；

图8为本发明实施例4提供的加成产物h的1H核磁共振谱图；

图9为本发明实施例4提供的加成产物i的1H核磁共振谱图；

图10为本发明实施例4提供的加成产物j的1H核磁共振谱图；

图11为本发明实施例4提供的加成产物k的1H核磁共振谱图；