[发明专利]纳米微球DOPO-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种DOPO-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。

背景技术

磷腈类聚合物是以磷、氮原子交替排列作为主链结构，通过在磷原子上连接不同的功能性取代基团来获取特殊性能的一类新型大分子化合物，其特殊的结构导致了这类化合物集稳定性与活泼性于一身。其稳定性主要体现在磷腈类物质的这种无机主链具有耐水、耐溶剂、耐油和化学药品、耐辐射、耐高温和低温、阻燃、光学透明性好、光热稳定性高等优良性能；另一方面活泼氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基团，从而制备不同功能性材料。磷腈类物质一直以来作为阻燃材料、特种橡胶及低温弹性材料使用，随着科技的发展，近年来其在光电高分子材料、高分子液晶、高分子催化剂及染料、分离膜等领域的应用有了长足的发展。目前，磷腈类物质在药物缓释和生物医用材料方面的应用引起了人们的极大关注，成为了当前的研究热点。

聚磷腈大分子不仅具有很好的生物相容性，并且能在体内降解为无毒的小分子(主链降解为磷酸，氨和相应的侧基)，其降解速度通过侧链设计来调节，因此，该类有机化合物在药物与生物医用材料方面的广阔的应用前景。国内外的许多科研人员和研究小组对聚磷腈大分子的合成及应用进行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基聚磷腈，此后，Allcock小组于1977年合成了侧链甘氨酸乙酯取代的聚磷腈,该物质能溶于苯、四氢呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中润胀然后逐渐降解消失。该课题组经过系统研究,合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸酯(甲酯，乙酯，叔丁酯，苄酯)为侧基的聚磷腈。侧基为氨基酸酯的大分子化合物可以避免交联，羧基由于酯化而受到了保护，防止了取代过程中的主链解聚。酯键对水敏感，有利于整个聚合物水解，水解的产物(包括氨基酸酯、氨基酸和醇)对人体无害。1992年，比利时的Crommen小组报道了侧基为氨基酸-2-羟基丙酸酯(羟基乙酸酯)双酯结构的聚磷腈的合成及其生物应用；荷兰的Goedemoed小组制备了以侧基为甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯(物质的量之比为1:1)的聚磷腈为载体的Melphalan药物，用于肿瘤的治疗；韩国的Moon和Park用相同材料制备了类似的Haloxone持续释放植入剂，用于戒毒；意大利的Caliceti制备了聚磷腈(80％苯丙氨酸乙酯，20％咪唑)抗癌药秋水克辛碱药膜。

这些研究的共同点是以聚磷腈为主链，通过改变侧链的分子结构来实现聚磷腈的不同性能，使得聚磷腈类物质在生物医用领域具有良好的应用前景。但是聚磷腈主链合成的缺点(如：聚合条件苛刻，很难实现工业化；产率低，价格昂贵；聚合重现性差，分子量分布较宽等)极大的限制了这类衍生物的应用。

六氯环三磷腈是聚磷腈主链合成的单体，制备方法简单，成本较低。结构中含有六个活性的氯原子被取代可以制得多种环三磷腈衍生物，已见一些报道研究环三磷腈衍生物的合成和应用，但是环三磷腈衍生物用于生物医药用的研究较少，仅见Sohn等合成了两亲环三磷腈衍生物，用来包合抗癌药物，提高药物传递的靶向性，降低抗癌药物的生理毒性。

发明内容

本发明的目的是为了提供纳米微球DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)及其制备方法，PZHQ是一种可降解的疏水性环三磷腈衍生物，PZHQ通过自组装过程实现有序排列，形成具有一定尺寸的纳米球且具有荧光特性，可实现药物的荧光示踪和控制释放。

本发明的纳米微球DOPO-HQ环三磷腈衍生物的结构通式如下：

其中R为形貌为荧光纳米微球，粒径为200nm～500nm。

纳米微球DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：

步骤一、将干燥的DOPO-HQ加入乙腈，搅拌至完全溶解；

步骤二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的乙腈溶液，然后超声回流；

步骤三、然后浓缩，超声水洗后抽滤，真空干燥，得到荧光纳米微球DOPO-HQ环三磷腈衍生物；

其中，步骤一中DOPO-HQ与乙腈配比1mmol:(200～250)mL，步骤二所述六氯环三磷腈与步骤一所述DOPO-HQ的摩尔比为1:(2.7～3.3)，步骤二中六氯环三磷腈的摩尔量与缚酸剂的体积的比例为1mmol:(0.5～6)mL，步骤二中六氯环三磷腈摩尔量与乙腈体积的比例为1mmol:(210～230)mL。

步骤二中超声波频率为40HZ、功率为120～210W。

步骤二中超声回流是在温度为50～70℃条件下进行的。

步骤二中缚酸剂为三乙胺或吡啶。