[发明专利]一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法

说明书

本发明一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，称取路易斯酸MgCl2、芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲，芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲的摩尔比为1:1~1.5:1~2.0，路易斯酸催化剂的摩尔数为芳香醛、异丁酰醋酸酯和硫脲总的摩尔数的5~20%；在一个反应容器中加入芳香醛、异丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化剂MgCl2，以1,4‑二氧六环为溶剂，搅拌升温，反应完全后，反应液经冷却水洗，萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，再经柱层析分离可以获得瑞舒伐他汀中间体4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑硫羰基‑1,4‑二氢嘧啶‑5‑醋酸酯。本发明可以得到纯度较高的瑞舒伐他汀中间体，且催化剂廉价易得，可以重复利用，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种药物中间体，具体来说是一种制备瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫羰基-1,4-二氢嘧啶-5-碳酸酯的方法。

背景技术

心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种。其中，瑞舒伐他汀钙是由阿斯利康公司开发研制，于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物。临床试验结果表明：其治疗心血管药物的作用优于已上市的其他各他汀类药物(如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等)，是迄今为止最强效的降脂药物。是媒体评价的“超级他汀”。

瑞舒伐他汀药物的母核是4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫羰基-1,4-二氢嘧啶-5-醋酸酯，其结构式如下式所示，嘧啶环5位上为脂基，再通过官能团化与侧链进行拼接。

根据文献报道，瑞舒伐他汀母核结构的合成主要是通过在催化剂条件下，利用bigienlli三组分“一锅煮法”缩合制备。而催化剂对该反应起到了十分重要的作用，催化剂的优良直接关乎反应的成败。2004年，欧洲专利WO2004103977A2，2013年，美国专利U.S.Patent 8,461,168，2006年，华东理工大学邵飞，2014年，中国专利CN103951552A、CN104059024A均报道了该目标化合物的合成，但催化剂昂贵、反应时间长以及产率低等因素依然是制约其应用的瓶颈。

因此，急需开发一种廉价易得、高效及低毒的催化剂，来实现该目标中间体的高效合成。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种制备瑞舒伐他汀中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-硫羰基-1,4-二氢嘧啶-5-碳酸酯的方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中的制备方法反应时间长、产率低、催化剂价格昂贵的技术问题。

一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：