[发明专利]4,5-亚甲基-L-脯氨酸在直接不对称Aldol反应中作为催化剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种催化剂，具体来说是4,5-亚甲基-L-脯氨酸在直接不对称Aldol反应中作为催化剂的应用。

背景技术

Aldol反应被认为是最有用的C-C键形成反应之一，广泛的应用于合成许多复杂天然或非天然有机化合物。特别是分子间直接不对称Aldol反应，是合成手性药物中间体的重要方法。

List等(J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395-2396)以丙酮和对硝基苯甲醛为模型报道了第一例脯氨酸催化的分子间不对称直接Aldol反应。

这一领域近几年来发展很快，很多课题组(R.Reddy,D.Magar,Chem.Eur.J.2010,16,7030；F.Giacalone,M.Gruttadauria,Eur.J.Org.Chem.2010,5696；G.Pousse,J.Rouden,Org.Lett.2010,12,3582；A.Quintard,A.Alexakis,Chem.Eur.J.2011,17,13433；U.Scheffler,R.Mahrwald,J.Org.Chem.2012,77,2310.)研究了脯氨酸衍生物催化的Aldol反应，并获得了不错的结果，但仍存在一些缺点，如催化剂制备较为复杂、催化用量大、催化效率低、产率低。

发明内容

针对上述现有技术中上述技术问题，本发明提供了4,5-亚甲基-L-脯氨酸在直接不对称Aldol反应中作为催化剂的应用，所述的这种应用解决了现有技术的Aldol反应中催化剂用量大，催化效率低，产物得率低的技术问题。

本发明提供了4,5-亚甲基-L-脯氨酸在直接不对称Aldol反应中作为催化剂的应用。

进一步的，所述的4,5-亚甲基-L-脯氨酸为反式-4,5-亚甲基-L-脯氨酸(Ⅰ)或者顺式-4,5-亚甲基-L-脯氨酸(Ⅱ)。

本发明还提供了采用4,5-亚甲基-L-脯氨酸催化直接不对称Aldol反应的方法，包括下述步骤：

1)称取丙酮、醛和4,5-亚甲基-L-脯氨酸，所述醛与4,5-亚甲基-L-脯氨酸的摩尔比为：1：0.02～0.3，所述丙酮与4,5-亚甲基-L-脯氨酸的摩尔比为：1:0.004～0.06，反应的温度为-20～0℃，反应时间为6～16h；

2)丙酮和醛发生直接不对称Aldol反应，生成丙酮与醛的直接不对称Aldol反应产物。

进一步的，将4,5-亚甲基-L-脯氨酸和丙酮在添加剂以及溶剂中反应，得到反应液，向反应液中加入醛进行反应，TLC跟踪至原料反应完全，得到丙酮与醛的直接不对称Aldol反应产物。

进一步的，所述醛为脂肪醛、芳香醛或杂芳香醛。

进一步的，所述添加剂为苯甲酸、TFA、乙酸、TsOH、TfOH中的一种或一种以上的组合。

进一步的，所述有机溶剂为DMF、THF、乙腈、水、丙酮、氯仿、甲苯中的一种或一种以上的组合。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明以4,5-亚甲基-L-脯氨酸为手性催化剂，催化丙酮与醛的直接不对称Aldol反应，与L-脯氨酸相比，所述催化剂催化效率高，能够得到高产率、高对映选择性的产物，而且经济、环境友好等特点，易于实现规模化生产。

附图说明

图1为本发明实施例4提供的加成产物a的¹H核磁共振谱图；

图2为本发明实施例4提供的加成产物b的1H核磁共振谱图；

图3为本发明实施例4提供的加成产物c的1H核磁共振谱图；

图4为本发明实施例4提供的加成产物d的1H核磁共振谱图；

图5为本发明实施例4提供的加成产物e的1H核磁共振谱图；

图6为本发明实施例4提供的加成产物f的1H核磁共振谱图；

图7为本发明实施例4提供的加成产物g的1H核磁共振谱图；

图8为本发明实施例4提供的加成产物h的1H核磁共振谱图；

图9为本发明实施例4提供的加成产物i的1H核磁共振谱图；

图10为本发明实施例4提供的加成产物j的1H核磁共振谱图；

图11为本发明实施例4提供的加成产物l的1H核磁共振谱图；

图12为本发明实施例4提供的加成产物m的1H核磁共振谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于以下的实施例。