[发明专利]一种含异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及如式Ⅰ的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。该类化合物合成工艺简单且效率高、成本低廉，体外细胞试验表明，这些含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物对HT29，HCT116，A549，1299 细胞均有较好的抗肿瘤作用，且本发明的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物具有细胞高尔基体区域选择性好，成像良好，可作为抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色药物，在生物医药学中具有广阔的应用前景。式Ⅰ。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。

背景技术

取代嘧啶化合物在药物研发和应用中占有重要作用，许多成熟药物如抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和抗菌药磺胺嘧啶均含有嘧啶环作为药效团，因此新型嘧啶化合物的设计、制备方法和应用一直是新药研发的热点。

强荧光化合物的结构特点是分子具有刚性平面结构和较大的离域键，且具有最低的π π*型单电子激发态。利用强荧光有机物进行的荧光分析，具有灵敏度高的优点，在生物化学、医学，特别是疾病的生物标记物的检测方面，应用与日俱增。由此，设计、合成并工业制备一类分子即能够选择性与疾病的生物标志物结合又能够发出荧光用于检测尤为重要，因为这类荧光物质即可以作为药物应用于疾病的治疗，又可以作为荧光检测试剂特异性结合某些生物标记物，所以应用广泛。

近年来研究发现，高尔基体蛋白73(Golgi Protein 73，GP73)是存在于高尔基体的一种Ⅱ型跨膜蛋白，是肝癌标志物之一 。在正常的人体肝组织中，GP73主要由胆管上皮细胞表达，而肝细胞表达很少甚至不表达；而在原发性肝癌中GP73却表达异常活跃。研究表明，GP73可从高尔基体顺面膜囊上循环出来并到达胞内体以及细胞表面，是导致肝癌患者血清GP73异常增加的主要原因。

通过调控高尔基体的作用，抑制肿瘤细胞的生长，可以研发新的抗肿瘤药物。本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物可以在活细胞状态下直接特异性识别高尔基体，通过该化合物的荧光性质检测高尔基体，且具有抑制肿瘤细胞生长作用；使得高尔基体的检测操作简单，易于观察。

因此，本发明中的异硫脲取代的嘧啶化合物在作为具有高尔基体染色药物的应用上具有极大的开发前景。

发明内容

本发明提供了一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物及其制备方法和应用。本发明制得的含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物在嘧啶环的2位和芳环上连有与不同烷基相连的异硫脲氢溴酸盐和1,1,3,3-四甲基异硫脲氢溴酸盐，这种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物稳定性和水溶性好，具有抑制肿瘤细胞生长和对细胞高尔基体进行荧光染色的作用，可作为抗肿瘤药物和细胞高尔基体荧光染色药物。

为了实现上述发明目的，本发明采用了下述技术方案予以实现：

一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，其特征在于它的化学结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ

（1）式中：n 表示整数，R为或，其中R¹、R²、R³分别选自H、OCH₃、和中的一种；

（2）、中的m为整数；

（3）R基团中的X^-为阴离子，Br^-、Cl^-、I^-、HSO₄^-、ClO₄^-、BF₄^-、NO₃^-或CH₃COO^-。

本发明所述的一种含有异硫脲基团的取代嘧啶化合物，可以通过下面的方法制得，其包括以下步骤：