[发明专利]细胞骨架通过YAP调控癌细胞中S100A7、S100A8和S100A9的表达中的应用

说明书

本发明公开了细胞骨架通过YAP调控癌细胞中S100A7、S100A8和S100A9的表达中的应用。本发明提供了能够促进微丝解聚的物质在如下(a)或(b)中的应用：(a)促进癌细胞中S100A7蛋白和/或S100A8蛋白和/或S100A9蛋白表达；(b)制备用于促进癌细胞中S100A7蛋白和/或S100A8蛋白和/或S100A9蛋白表达的产品。实验证明，促进癌细胞中微丝解聚，可以促进癌细胞中S100A7、S100A8和S100A9蛋白的表达。本发明首先揭示了S100A7、S100A8和S100A9在多种癌细胞中诱导表达的规律，并对设计治疗与S100A7、S100A8和S100A9相关的肿瘤的药物提供了重要的依据，同时对阐明肿瘤的发生和发展提供了重要的理论基础。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及细胞骨架通过YAP调控癌细胞中S100A7、S100A8和S100A9的表达中的应用。

背景技术

除了化学信号外，细胞的生长、分化和迁移还受细胞密度和形态的影响。例如体外培养的正常细胞在细胞密度达到融合时(细胞和细胞之间100％接触)，会发生生长的接触抑制(contact inhibition of proliferation)，从而抑制细胞的继续生长。而这种现象也可发生在体内，如肝再生，通过生长的接触抑制来调控器官生长的大小。然而，癌细胞在生长时通过调节自身某些基因的表达或丢失克服了生长的接触抑制，从而实现其无限的增殖能力。细胞形态和细胞密度的改变均可影响细胞骨架的变化。细胞骨架主要包括微丝、微管和中间纤维。微丝，又称肌动蛋白纤维(actin-filament)，在真核细胞中由Actin组成，包括两种存在形式，G-actin和F-actin。微丝结合蛋白包括cofilin，封端蛋白(cappingprotein)和凝溶胶蛋白(gelsolin)。上述微丝结合蛋白通过剪切F-actin和/或加帽阻止F-actin的聚合。此外特异性解聚F-actin的药物，如细胞松弛素D(cytochalasins)和Latruculin B，也可使F-actin解聚。另外Rho通过与F-actin的结合调控F-actin和应力纤维(stress fiber)。

YAP是Hippo通路中最关键的调节蛋白，近期发现，Hippo信号途径是一种新的抑制肿瘤发生的信号通路，而且YAP/TAZ是Hippo信号途径的核心蛋白。在哺乳动物中，Hippo通路由4个主要的激酶调控YAP的活性。当Hippo信号通路激活后引起Mst1/2活化，Mst1/2激酶与支架蛋白Sav1组成复合物使Lat1/2(Large tumor suppressor；LATS)激酶磷酸化并被激活，磷酸化的Lat1/2激酶又与另一支架蛋白Mob1组成复合物。Lat1/2直接使YAP蛋白上S127被磷酸化后产生一个14-3-3的结合基序，从而可与胞浆中的14-3-3蛋白结合滞留在胞浆中，导致YAP入核减少，或者进一步被磷酸化后通过蛋白酶体途径被降解。由于YAP不具有DNA结合活性。因此，进入核的非磷酸化状态的YAP与其他转录因子结合才能发挥其生物学作用。目前公认的是TEAD和p73。核内YAP与转录因子TEAD(TEA-domain；TEAD)结合，促进或抑制TEAD靶基因的表达，如CTGF和Cyr61，从而调节多种生物学功能，如细胞生长、细胞接触抑制、控制组织器官的大小和干细胞的自我更新等。TAZ是YAP的同源蛋白，与YAP有相同或类似的生物学作用，如也可被LATS1/2磷酸化，入核的TAZ也可与TEAD结合促进CTGF和CYR61的表达。此外YAP也可与p73结合调控与细胞凋亡相关基因的表达，如Bax和DR5等。此外也有报道，在多种肿瘤组织中发现核内YAP的表达增高，这就提示YAP的活性与肿瘤的发生和发展密切相关。YAP的活性除了受Hippo通路调节外，近几年也陆续报道了其他激酶也可调节YAP磷酸化活性。如胞浆中YAP S127磷酸化后可进一步被CK1δ/ε磷酸化，并通过蛋白酶体使其降解。尽管这一领域正迅速发展，但有关YAP调控与癌症相关的蛋白的研究，如S100A7、S100A8和S100A9蛋白的研究未见任何报道。