[发明专利]一种阿莫西林缓释晶体的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿莫西林缓释晶体的制备方法，步骤如下：取阿莫西林原粉，加入温度为60～80℃的水中，恒温搅拌溶解，过滤得到阿莫西林的饱和溶液，然后迅速放入25℃～45℃水浴锅中，静置保存1h，随后转至15℃环境中，析出得到晶体，抽滤析出的晶体，烘干，即得阿莫西林缓释晶体。通过本发明的方法制备得到的阿莫西林晶体，晶型更稳定，溶解速度和溶解度更低，药物释放更为缓慢，药效在体内的持续时间更长，进而可减少给药次数，减轻对动物的应激，增加药物的利用率，减少治疗成本，也减轻养殖场对动物用药的工作量，临床意义较大，社会效益和经济效益更加显著。

技术领域

本发明涉及一种兽用阿莫西林缓释晶体的制备方法。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名羟氨苄青霉素，是半合成青霉素类抗生素，对革兰阳性菌和某些革兰阴性菌都具有良好的抗菌作用。阿莫西林是一种带有氨基侧链的青霉素，其化学结构在单磷酸腺苷的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似。阿莫西林在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉索，其抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。尤其对青霉素耐药菌株、肠道杆菌、沙门氏菌、肠道弯曲菌等感染疗效较为显著。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。

阿莫西林属时间依赖性抗菌药物，其药性的发挥与达到MIC的时间密切相关，其杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，即细菌的暴露时间，而Cmax并不很重要。这类抗菌药物的血药浓度在4～5倍MIC时,杀菌效果最佳即处于饱和状态,再增大剂量杀菌效果并不再增加；而血清和组织浓度低于MIC时,细菌则很快开始继续生长，因此临床应用阿莫西林时常常少量多次给药，以使血药浓度超过MIC的时间维持到最长从而保证其疗效。但在兽医临床上频繁给药不仅给动物造成应激或者伤害，而且动物临床多次给药特别是注射给药非常不便，少量多次给药也会浪费药物，增加治疗成本。同时阿莫西林属β-内酰胺类抗生素，其β-内酰胺环长期存放过程中极易受到环境因素的变化而出现降解从而影响药效。因此获得具有缓释效应并且稳定的阿莫西林制剂是兽医临床需要解决的问题。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。许多结晶药物都存在多晶现象。在其生产过程中，由于生产工艺的不同，可形成不同的结晶型及无定型晶体。同一药物不同的晶型，因晶格结构不同，其物理性质，如溶解度、溶出速率、熔点等及稳定性(化学稳定性)可能存在显著差异。因而晶体药物研究日益受到药学领域的重视。现有研究表明，药物的溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积，药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物溶出进而影响药物吸收的快慢。稳定型晶体结构由于分子间排列规则或者氢键结合规则有序，其溶出速度相对亚稳定性晶体结构较缓，在体内释放分子速度变慢，可以延长药物分子在动物体内药效。所以选择合适的晶体结构，不仅可以提高阿莫西林类药物的稳定性，而且可以减慢药物的溶出，从而延长药物的作用时间，这对于兽医临床用药具有十分重要的价值。

为了获得阿莫西林的晶体结构，国内也有部分科研人员对阿莫西林的结晶工艺进行了研究。如天津大学刘慧勤采用等电点结晶法对阿莫西林结晶工艺进行了优化，陈格测定了3个企业阿莫西林原料药的晶型与体外的溶出度的关系，石药集团王艳艳报道了对阿莫西林结晶过程中晶核形成及晶型成长过程的研究，中国专利号为201410274773.9的专利报道了一种阿莫西林晶体及其制备方法，但这些研究均只对阿莫西林的结晶工艺进行了研究，但如何获得具有缓释效应的更加稳定的阿莫西林晶体却鲜见研究报道。

本发明旨在通过研究不同结晶条件对阿莫西林晶体的影响，从而改变阿莫西林药物晶型，得到阿莫西林相对稳定的晶体，提高阿莫西林的稳定性，减缓阿莫西林分子溶出速度，延长药物在体内存留时间，提高药物的抗菌效果。同时由于药物的缓释效应也能减轻对动物的应激，增加药物的利用率，减少治疗成本。所以，制作出阿莫西林的稳定晶体具有明显的经济和实用价值。

发明内容